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Emicrania : nuovi approcci per la prevenzione e il trattamento in acuto

Gli ultimi anni hanno visto emergere nuovi approcci per la prevenzione e la gestione della fase acuta dell’emicrania, con interessamento di diversi meccanismi neurali.

Antagonisti CGRP ( peptide correlato al gene della calcitonina ) ( gepanti )

CGRP è un neuropeptide coinvolto nella fisiopatologia dell'emicrania. Recenti evidenze hanno indicato che il tronco cerebrale è il sito delle disfunzioni chiave alla base dell’emicrania.
Si ritiene che i cambiamenti corticali, i cambiamenti del tronco cerebrale, o entrambi, portino all’attivazione del sistema trigeminale. Quando ciò si verifica, i neuro peptidi, come CGRP, vengono rilasciati dalle terminazioni del nervo trigemino nelle meningi, inducendo vasodilatazione e innescando il dolore sensoriale del trigemino.

I bloccanti di CGRP o gli antagonisti dei recettori, noti anche come gepanti, sono un gruppo di molecole che potrebbe apportare importanti novità nel trattamento dell'emicrania.
A differenza dei trattamenti convenzionali, i farmaci che agiscono su CGRP non esercitano un effetto vasocostrittore e, contrariamente alle strategie preventive correnti, hanno come bersaglio meccanismi specifici dell’emicrania.
Diversi farmaci che hanno come bersaglio CGRP o il suo recettore sono in fase di sviluppo sia per il trattamento dell'emicrania in fase acuta sia nella prevenzione.

Poiché gli antagonisti del recettore CGRP ( CGRP-RA ) sono i primi farmaci non-serotoninergici, specifici per l'emicrania senza una azione vasocostrittrice, è stato ipotizzato che essi potrebbero trovare indicazione nei pazienti con malattia vascolare, come malattia coronarica e malattia vascolare periferica.

Cinque distinti antagonisti del recettore di CGRP ( Telcagepant, MK-3207, Olcagepant, BMS-927.711, BI44370TA, NCT01613248 ) hanno dato prova di efficacia nel trattamento dell'emicrania, ma in tutti i casi gli studi clinici sono stati sospesi per vari motivi, tra cui il timore di tossicità epatica con l'uso frequente.

Telcagepant è stato studiato come terapia preventiva in uno studio randomizzato e controllato a gruppi paralleli in pazienti con emicrania episodica. Anche se questo studio clinico è stato interrotto precocemente a causa di timori riguardo all’epatotossicità, i dati limitati ottenuti hanno indicato una maggiore riduzione dei giorni di emicrania o di probabile emicrania tra i pazienti trattati con Telcagepant rispetto al placebo.

Recentemente anticorpi anti-GCRP ( ALD-403, LY-2.951.742, LBR-101 ) sono stati sviluppati come un mezzo per rimuovere l'eccesso di CGRP che viene rilasciato dalle terminazioni perivascolari del nervo trigemino.
Gli anticorpi monoclonali contro il recettore di CGRP ( ad esempio AMG-334 ) sono stati sviluppati per bloccare il recettore nella trasmissione del segnale.

Agonisti della serotonina 5HT1F ( ditani )

Lasmiditan ( COL-144 ) è un agonista 5-HT1F selettivo. Il farmaco ha dimostrato una buona efficacia e tollerabilità come trattamento acuto in due studi randomizzati e controllati ( somministrazione per via endovenosa e per via orale ).
L'attivazione dei recettori 5-HT1F diminuisce l'espressione di c-Fos, un marcatore di attivazione neuronale, nel nucleo caudato del trigemino, senza avere effetti vascolari.
In uno studio randomizzato, di fase II, Lasmiditan, alle dosi più alte, ha fornito migliori risultati rispetto al placebo. L'evento avverso più comune era il capogiro, che si è manifestato in circa il 38% dei pazienti.

Antagonisti dei recettori del glutammato

Il glutammato, che viene rilasciato dai neuroni che esprimono i recettori 5-HT1B/1D/1F nei gangli del trigemino, è coinvolto nella fisiopatologia dell’emicrania e dell’emicrania con aura, tra cui l’attivazione trigemino-vascolare, la sensibilizzazione centrale e la diffusione della depressione corticale.
Ci sono tre sottotipi di recettori del glutammato: N-metil-D-aspartato ( NMDA ), alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolone propionato ( AMPA ), e Kainato.

Alcuni antagonisti del glutammato ( Tezampanel, LY-293.558, e ADX10059 ) hanno dimostrato efficacia rispetto al placebo nel trattamento acuto dell’emicrania senza aura.
ADX10059 è stato studiato per la prevenzione dell'emicrania; lo studio è stato interrotto precocemente dopo il riscontro di alti tassi di anomalie a carico degli enzimi epatici.

E’noto che i recettori NMDA sono attivati o inibiti da composti neuroattivi generati dal metabolismo del triptofano attraverso la via della chinurenina.
Recentemente è stato scoperto che i pazienti con emicrania cronica e cefalea a grappolo presentano livelli sierici alterati di tutti i metaboliti della chinurenina.
Una riduzione dei livelli di acido chinurenico è stato riscontrato nei pazienti affetti da emicrania cronica, nonché un aumento sierico di acido xanturenico; questo è stato interpretato come un meccanismo di difesa volto a ridurre l'entità della cefalea nell'emicrania.

Il numero di dati preclinici che sottolineano l'importanza della via della chinurenina nella fisiopatologia e nel trattamento delle cefalee croniche, è in crescita. Questo potrebbe portare allo sviluppo di trattamenti mirati.

Antagonisti del recettore dell’orexina ( rexanti )

Orexina A e B sono neuropeptidi sintetizzati nell'ipotalamo e ritenuti avere un ruolo nella nocicezione.
Originariamente sviluppato per trattare l'insonnia, Filorexant è un antagonista duale del recettore dell’orexina 1 e 2, che ha completato uno studio clinico di fase IIa per la profilassi dell'emicrania, ma è risultato non-efficace.

Inibitori dell'ossido nitrico sintasi

L'ossido nitrico sintasi ( NOS ) produce ossido nitrico, un gas ad azione vasodilatatrice, che può attivare il sistema trigemino-vascolare, innescando il rilascio di CGRP.
Il NOS neuronale e l’inibitore inducibile NOS non sono risultati efficaci nel trattamento dell'emicrania acuta o nella sua prevenzione. ( Xagena2016 )

Antonaci F et al, Springerplus 2016; 5: 637

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