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Eparine a basso peso molecolare nei pazienti adulti con COVID-19

Le eparine a basso peso molecolare ( EBPM ) sono glicosaminoglicani ottenuti per frazionamento dell’Eparina. Sono utilizzate nella profilassi del tromboembolismo venoso post-chirurgico e del tromboembolismo venoso in pazienti non-chirurgici affetti da una patologia acuta ( come ad esempio insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatiche ) e mobilità ridotta ad aumentato rischio di tromboembolismo venoso. Sono inoltre utilizzate nel trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare e della sindrome coronarica acuta.
Solo l' Enoxaparina ha l’indicazione nella profilassi del tromboembolismo venoso dei pazienti non-chirurgici; la dose raccomandata in RCP ( Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto ) è di 40 mg ( 4.000 U ) al giorno per via sottocutanea per almeno 6-14 giorni.

Le eparine sono utili nella cura di COVID-19 ?

Il decorso clinico del COVID-19 sta sempre più nettamente delineando l’esistenza di 3 distinte fasi cliniche della malattia:

1. una fase iniziale durante la quale il virus si replica all’interno delle cellule dell’ospite. Tale fase si caratterizza clinicamente per la presenza di malessere generale, febbre e tosse secca. I casi in cui si riesce a bloccare l’infezione in questo stadio hanno un decorso assolutamente benigno.

2. La malattia può poi evolvere verso una seconda fase caratterizzata da alterazioni morfofunzionali a livello polmonare causate sia dagli effetti diretti del virus sia dalla risposta immunitaria dell’ospite. Tale fase si caratterizza per un quadro di polmonite interstiziale molto spesso bilaterale associata a una sintomatologia respiratoria che nella fase precoce è stabile e senza ipossiemia, ma che può successivamente sfociare verso una progressiva instabilità clinica.

3. In un numero limitato di persone, l'instabilità clinica può evolvere verso un quadro clinico ingravescente dominato dalla tempesta citochinica e dal conseguente stato iperinfiammatorio che determina conseguenze locali e sistemiche e rappresenta un fattore prognostico negativo producendo, a livello polmonare, quadri di vasculopatia arteriosa e venosa con trombizzazione dei piccoli vasi ed evoluzione verso lesioni polmonari gravi e talvolta permanenti ( fibrosi polmonare ). Le fasi finali di questo gravissimo quadro clinico portano ad una ARDS ( sindrome da distress respiratorio acuto ) grave e in alcuni casi alla CID ( coagulazione intravascolare disseminata ). In tale fase si è osservata un’alterazione progressiva di alcuni parametri infiammatori quali PCR, ferritina, e citochine pro-infiammatorie ( IL2, IL6, IL7, IL10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A e TNF-alfa ) e coagulativi quali aumentati livelli dei frammenti di degradazione della fibrina come il D-dimero, consumo di fattori della coagulazione, trombocitopenia, ecc. Tale quadro, sia sul piano clinico che dal dal punto di vista ematochimico è simile a quello della linfoistiocitosi emofagocitica ( quadro clinico raro spesso scatenato da una infezione virale ).

Mentre le scelte terapeutiche della prima fase e della seconda fase iniziale ( IIA ) dovrebbero mirare al contenimento della crescita virale, nella seconda fase avanzata ( IIB ) e nella terza fase della malattia l’obiettivo dovrebbe essere il contenimento dell’iperinfiammazione e delle sue conseguenze utilizzando farmaci biologici che bloccano la cascata citochinica e verosimilmente anche il Cortisone, l'Eparina a basso peso molecolare o l'Eparina non-frazionate a dosi terapeutiche sfruttando le proprietà anticoagulanti e non solo.
È stato dimostrato che scelte terapeutiche tempestive possono migliorare l’esito clinico.

In tale complesso quadro le eparine a basso peso molecolare si collocano:

a) nella fase iniziale della malattia quando è presente una polmonite e si determina una ipomobilità del paziente con allettamento. In questa fase l’Eparina a basso peso molecolare dovrà essere utilizzata a dose profilattica allo scopo di prevenire il tromboembolismo venoso;

b) nella fase più avanzata, in pazienti ricoverati per contenere i fenomeni trombotici a partenza dal circolo polmonare come conseguenza dell’iperinfiammazione. In tale caso le eparine a basso peso molecolare dovranno essere utilizzate a dosi terapeutiche.

Prove di efficacia e di sicurezza

Studi clinici - Un’analisi retrospettiva su 415 casi consecutivi di polmonite grave in corso di COVID-19 ( erano definiti gravi i pazienti con almeno una delle seguenti caratteristiche: frequenza respiratoria [ FR ] superiore a 30 respiri/min; saturazione dell'ossigeno nel sangue [ SpO2 ] inferiore a 93% a riposo; tensione arteriosa di ossigeno / frazione di ossigeno nell'aria inspirata [ PaO2/FiO2 ] inferiore a 300 mmHg ) ricoverati nell’ospedale di Wuhan ha indicato che nei pazienti in cui si dimostra l’attivazione della coagulazione, la somministrazione di Eparina ( non-frazionata o a basso peso molecolare ) per almeno 7 giorni potrebbe determinare un vantaggio in termini di sopravvivenza.
L’effetto terapeutico positivo sarebbe evidente solo in quei pazienti che presentano un livello molto elevato di D-dimero ( 6 volte i valori massimi superiori ) o un punteggio elevato in una scala di coagulopatia indotta da sepsi ( punteggio SIC maggiore di 4 ) che considera parametri di laboratorio e clinici.
Nei trattati con Eparina con valori di D-dimero nella norma è stato osservato un maggior numero di eventi avversi emorragici.
Questo studio presenta una serie importante di limiti ( è retrospettivo, presenta bias di selezione rispetto alle terapie associate etc. ), ma rappresenta l’unico elemento conoscitivo ad oggi disponibile.

Selezione dei pazienti

Indirizzo terapeutico - L’uso delle eparine a basso peso molecolare nella profilassi degli eventi trombo-embolici nel paziente con infezione respiratoria acuta e ridotta mobilità è raccomandato dalle principali lineeguida, e il trattamento deve continuare per l’intero periodo dell’immobilità.
L’Enoxaparina è indicata per tale uso clinico alla dose di 40mg/die ( 4.000 UI ).
L’uso delle eparine a basso peso molecolare nei casi gravi di CoViD-19 ( definiti nello studio per la presenza di almeno una delle seguenti caratteristiche: FR supriore a 30 respiri/min; SpO2 inferiore a 93% a riposo; PaO2/FiO2 inferiore a 300 mmHg ) può essere considerato nei pazienti che presentano livelli di D-dimero molto superiori alla norma ( 4-6 volte ) e/o un punteggio SIC superiore a 4.
Poiché tale indicazione si basa su evidenze molto preliminari, essa può essere considerata solo dopo un’attenta valutazione caso per caso.
È importante inoltre considerare che lo studio retrospettivo sopra descritto ha indicato che nei pazienti che non mostrano pari livelli di attivazione della coagulazione, la somministrazione di Eparina non apporta benefici, ma potrebbe anche indurre un peggioramento. L’effetto negativo è particolarmente evidente nei pazienti che mostrano livelli di D-dimero nei limiti della norma.
Poiché l’uso terapeutico delle eparine a basso peso molecolare sta entrando nella pratica clinica sulla base di evidenze incomplete e con importanti incertezze anche in merito alla sicurezza, viene sottolineata l’urgente necessità di studi randomizzati che ne valutino efficacia clinica e sicurezza.

Dosaggio

Dosaggio consigliato - Nelle fasi più avanzate della malattia il dosaggio di Enoxaparina utilizzato in Cina è stato di 40-60 mg al giorno, ma considerata la maggior sensibilità riscontrata nella popolazione asiatica, nei pazienti Europei la dose potrebbe avvicinarsi a quelle utilizzate a scopo terapeutico ( 80-100 mg al giorno corrispondenti a 8.000-10.000 UI/die ), ma questa assunzione non è stata verificata in studi clinici.

Reazioni avverse

Avvertenze ( da Scheda tecnica ) - Gli eventi avversi più comuni per le eparine a basso peso molecolare sono: emorragia, trombocitopenia, trombocitosi, reazione allergica, cefalea, aumento degli enzimi epatici, orticaria, prurito, eritema, ematomi, dolore o altre reazioni nel sito di iniezione. ( Xagena2020 )

Fonte: AIFA, 2020

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