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Sicurezza dei farmaci anticolinergici per il trattamento della BPCO

La BPCO ( broncopneumopatia cronica ostruttiva ) è sempre stata considerata un disturbo sistemico complesso con varie co-morbidità, soprattutto cardiovascolari, che contribuiscono significativamente alla morbidità e alla mortalità.

Tra i farmaci per via inalatoria più frequentemente prescritti per questo disturbo ci sono gli agenti anticolinergici, come l'Ipratropio bromuro ( Atrovent ) a breve durata d'azione, disponibile da 20 anni, e il Tiotropio bromuro ( Spiriva ) a lunga durata d'azione, introdotto nel 2002, che ha dimostrato di migliorare il flusso d'aria, l’iperinflazione, la tolleranza allo sforzo, la riacutizzazione della BPCO e il miglioramento della qualità di vita correlata alla salute con una monosomministrazione giornaliera in pazienti con BPCO.

Dato che questi farmaci sono scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinale e dai polmoni, effetti collaterali sistemici come la tachicardia sono considerati improbabili e la prescrizione potrebbe essere orientata alla somministrazione di questa classe di farmaci solo ai pazienti con un più alto rischio cardiovascolare percepito.
Tuttavia, per molti anni è stato segnalato e dibattuto un legame tra i farmaci anticolinergici e un aumentato rischio di mortalità, soprattutto per cause cardiovascolari.

Anche se non è evidente una spiegazione ragionevole su base farmacologica sul motivo per cui gli anticolinergici a breve durata d'azione possano alterare il sistema cardiovascolare in modo diverso rispetto ai farmaci a lunga durata d'azione, si sta sviluppando una tendenza che favorisce il Tiotropio all’Ipratropio anche in termini di sicurezza.

Tre recenti pubblicazioni hanno nuovamente messo in evidenza i potenziali timori legati all'Ipratropio bromuro e alla sua sicurezza cardiovascolare nei pazienti con BPCO.

La metanalisi di Singh et al ( JAMA, 2008 ) sembrava indicare un aumentato rischio di infarto miocardico con un rapporto di rischio ( RR ) di 1.53 e di morte cardiovascolare di 1.80 nei pazienti randomizzati ad assumere anticolinergici per via inalatoria.
Analogamente, due studi osservazionali hanno trovato un aumento del rischio tra uso di anticolinergici ed eventi cardiovascolari e mortalità per cause cardiovascolari.

Lo studio retrospettivo, nidificato, caso-controllo di Lee et al ( Ann Intern Med, 2008 ) si è focalizzato sulla mortalità generale e causa-specifica, esaminando l'associazione tra diversi farmaci respiratori e il rischio di morte nei pazienti con nuova diagnosi di BPCO. Criticamente si può osservare che questo studio conteneva, probabilmente, notevoli differenze nel rischio basale tra i gruppi di trattamento, e non era disponibile nessuna informazione sul fumo o sulla funzione polmonare.

Lo studio di Singh et al. ha selezionato studi randomizzati e controllati riguardanti tutti gli anticolinergici per via inalatoria per il trattamento della BPCO con almeno 30 giorni di trattamento e che riportavano effetti cardiovascolari.
L'esito primario composito era rappresentato da morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus; l'esito secondario era la mortalità per tutte le cause.
La conclusione è stata che gli anticolinergici per via inalatoria hanno aumentato significativamente il rischio dell'endpoint composito cardiovascolare rappresentato da infarto miocardico e morte cardiovascolare, senza un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus.

Questo studio è stato criticato per aver integrato studi clinici controllati con placebo con studi clinici controllati attivi, e per il fatto che l'analisi non ha preso in considerazione l'interruzione differenziale.
Anche in questa analisi, la maggior parte delle evidenze sono state fornite dal Lung Health Study, condotto utilizzando Ipratropio.

Anche se nel recente passato c'è stata ampia confusione a causa di analisi post hoc e meta-analisi sugli effetti collaterali del trattamento nella BPCO, la persistenza di queste rilevazioni a partire dalla pubblicazione del Lung Health Study è degna di nota.
Per contro, e come rassicurazione, il recente studio prospettico Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium ( UPLIFT ) non ha trovato un aumento di eventi cardiovascolari avversi nei pazienti randomizzati per Tiotropio e il rischio di eventi cardiovascolari mortali è stato ridotto ( RR=0.8 ) includendo pazienti per i quali non è stata indicata la specifica causa di morte.

Inoltre, un'analisi aggregata di 19 studi clinici con Tiotropio della durata di 1 anno ha descritto i dati relativi a numerosi endpoint riguardanti la sicurezza.
Contrariamente alla relazione di Singh et al., che ha rilevato un aumento del rischio relativo di mortalità cardiovascolare di 1.8, la relazione dei 19 studi ha evidenziato una diminuzione del rischio di eventi cardiovascolari fatali nei pazienti randomizzati ad anticolinergici con un RR di 0.57.

Il dibattito è in corso e le discrepanze persistono.

Ogale e colleghi ( Chest, 2010 ) hanno svolto uno studio di coorte su 82.717 veterani degli Stati Uniti con nuova diagnosi di BPCO nel periodo 1999-2002.
Lo studio ha esaminato essenzialmente ancora una volta l'associazione tra l'Ipratropio bromuro per via inalatoria e gli eventi cardiovascolari, inclusi gli effetti dei corticosteroidi per via inalatoria nei pazienti con BPCO.
I soggetti sono stati seguiti fino a quando non hanno avuto la prima ospedalizzazione per eventi come sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca o aritmia cardiaca, o fino alla morte.

L'esposizione cumulativa agli anticolinergici è stata calcolata come il numero di equivalenti in 30 giorni entro l'anno precedente. Lo studio ha identificato 6.234 eventi cardiovascolari, e, rispetto ai soggetti non-esposti agli anticolinergici nel corso dell'ultimo anno, qualsiasi esposizione agli anticolinergici negli ultimi 6 mesi è risultata associata ad un aumento significativo del rischio di un evento cardiaco.
Sorprendentemente, nei soggetti che hanno ricevuto anticolinergici più di 6 mesi prima, il rischio di eventi cardiovascolari non è stato elevato.

Gli autori hanno concluso che i risultati dello studio erano coerenti con i precedenti timori circa la sicurezza cardiovascolare di Ipratropio bromuro, con un evidente aumento del rischio di eventi cardiovascolari associati all'uso di Ipratropio negli ultimi 6 mesi.

Il secondo articolo di Celli e colleghi ( Chest 2010 ) presenta i dati del database sulla sicurezza del Tiotropio.
Sono stati inclusi studi di durata maggiore di 4 settimane e con modello randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, e sono stati registrati gli eventi avversi nel corso di ogni studio utilizzando modelli standardizzati di case report.
I tassi di incidenza sono stati determinati per tutte le cause di mortalità e selezionati per eventi cardiovascolari, quali morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte improvvisa e ( improvvisa ) morte cardiaca.
Sono stati inclusi in totale 19.545 pazienti ( 10.846 Tiotropio e 8.699 placebo ) da 30 studi clinici con un'esposizione cumulativa al Tiotropio e placebo di 13.146 e 11.095 anni-paziente, rispettivamente. Per tutte le cause di mortalità, il tasso di incidenza è stato pari a 3.44 per Tiotropio e 4.10 per placebo per 100 anni-paziente; tutti gli altri tassi di incidenza sono stati favorevoli per il Tiotropio rispetto al placebo.
Le analisi hanno supportato le precedenti conclusioni secondo cui il Tiotropio è associato a una riduzione del rischio di mortalità per qualsiasi causa, mortalità cardiovascolare, ed eventi cardiovascolari.

Lo studio di Ogale ha presentato un certo numero di limitazioni, tra cui la mancanza dei dati dei pazienti non deceduti nel contesto del Veterans Affairs, l'incertezza nella distribuzione del farmaco, la mancanza di alcuni dati clinici essenziali e la preoccupazione circa l'influenza sconosciuta della prescrizione in base alla gravità. Tuttavia, nel quadro attuale si aggiunge ai timori persistenti sulla sicurezza degli anticolinergici a breve durata d'azione e sugli esiti cardiovascolari.

Al contrario, gli studi clinici sul Tiotropio descritti da Celli et al. rappresentano un database consistente di 19.545 pazienti, e i risultati hanno indicato che il Tiotropio riduce il rischio di eventi cardiovascolari, la mortalità cardiovascolare e la mortalità per qualsiasi causa.

A giudicare dalle evidenze finora disponibili, il Tiotropio a lunga durata d'azione sembra essere sicuro dal punto di vista cardiovascolare, mentre le analisi retrospettive in coorti di grandi dimensioni spesso hanno concluso che l’Ipratropio a breve durata d'azione ha un effetto ridotto ma persistente sulla sicurezza cardiovascolare, difficilmente spiegabile dalle differenze farmacologiche tra i farmaci.

Dal punto di vista clinico e pratico, il Tiotropio ( più costoso ) sembra essere il farmaco di scelta. Dato il grande investimento richiesto, è improbabile che si possa eseguire lo studio prospettico necessario che definisca chiaramente il rischio cardiovascolare per gli anticolinergici a breve durata d'azione. Le apparenti differenze nei dati di sicurezza tra anticolinergici a breve e lunga durata d'azione non sono facilmente spiegabili. A tale proposito, sono molto attesi i nuovi dati di sicurezza ed efficacia provenienti da studi clinici con farmaci anticolinergici, tra cui nuove formulazioni utilizzate negli studi con Respimat. ( Xagena2010 )

Rabe KF, Chest 2010; 137: 1-3

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