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Fingolimod nel trattamento della sclerosi multipla recidivante

FTY720 ( successivamente denominato Fingolimod; nome commerciale: Gilenya ) è stato inizialmente sviluppato per la prevenzione del trapianto renale. Lo sviluppo nel trapianto d’organo è stato interrotto dopo che gli studi di fase III, avevano mostrato che FTY720 ( 2.5 mg/die e 5 mg/die ) in associazione alla Ciclosporina A non offriva vantaggi rispetto alla terapia standard.

In particolare FTY720 al dosaggio di 5 mg/die in combinazione con un dosaggio ridotto di Neoral ( Ciclosporina ) e corticosteroidi era associato a un non-accettabile aumento dell’incidenza di rigetto nei riceventi un trapianto renale de novo, rispetto al regime di controllo a base di intera dose di Neoral più Micofenolato Mofetile ( CellCept ) e corticosteroidi.
FTY720 al dosaggio giornaliero di 2.5 mg in combinazione con un’intera dose di Neoral e corticosteroidi, è risultato efficace in modo simile al regime di controllo ( intera dose di Neoral più Micofenolato di Mofetile e corticosteroidi ), riguardo all’endpoint composito di prevenzione del rigetto, perdita dell’innesto, e morte a 12 mesi, nei pazienti sottoposti a trapianto renale de novo; tuttavia, nel gruppo FTY720 è stata riscontrata una riduzione della clearance della creatinina, rispetto al controllo.

Nel corso degli studi effettuati sul trapianto d’organo sono emersi diversi effetti farmacodinamici di FTY720, oltre alla riduzione dose-dipendente della conta dei leucociti periferici, mediata dalla down-modulazione del recettore S1P1 sui linfociti; tra questi, è stata riscontrata una riduzione della frequenza cardiaca ( effetto cronotropo negativo ) e della conduzione atrioventricolare, così come un aumento dell’incidenza di edema maculare, rispetto al Micofenolato Mofetile in combinazione con Ciclosporina.

FTY720 è fosforilato in vivo dalla sfingosina chinasi con formazione della componente attiva di FTY720 fosfato, che agisce come un agonista su 4 dei 5 recettori della sfingosina-1-fosfato ( S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5 ). Pertanto, in base al tipo di cellula, alla concentrazione e al tempo dalla somministrazione, FTY720 può agire come un agonista o antagonista funzionale a lvello dei recettori S1P.

Agendo come un antagonista funzionale del recettore S1P sui linfociti, Fingolimod-Fosfato blocca la capacità dei linfociti di fuoriuscire dai linfonodi, causando una ridistribuzione, piuttosto che una deplezione dei linfociti. Pertanto, Fingolimod causa una ritenzione reversibile di una proporzione di cellule T CD4+ e CD8+ dal sangue periferico nei linfociti e in altri tessuti linfoidi.

Rischio di infezioni opportuniste

Negli studi clinici della durata di 1 anno, è stata riportata una maggiore incidenza di infezioni da virus erpetico nei pazienti trattati con Fingolimod 1.25 mg ( 3.9% ) versus Fingolimod 0.5 mg ( 3% ), placebo ( 2.6% ), e Interferone ( 3.7% ).

Negli studi a 2 anni le più comuni infezioni riportate sono state quelle influenzali ed erpetiche, che si sono presentate nell’8.7% dei pazienti trattati con Fingolimod 0.5 mg, 7.9% con il placebo, e 5.8% con Fingolimod 1.25 mg.

Ci sono stati 2 casi di infezioni opportuniste ad esito fatale su circa 3.000 pazienti con sclerosi multipla, esposti a Fingolimod.

Il rischio di infezioni opportuniste nei pazienti con sclerosi multipla, trattati con Fingolimod, non è atteso essere maggiore rispetto a quanto osservato negli studi sperimentali nel trapianto d’organo o nei pazienti con infezione da virus HIV.

La vaccinazione prima di iniziare un trattamento di lungo periodo con Fingolimod dovrebbe essere presa in considerazione; è opportuno tenere presente che i farmaci immunosoppressori possono alterare ( cioè, rendere meno efficace ) la vaccinazione, evitando vaccini con virus vivo.

A causa dell’effetto di Fingolimod sulla circolazione e distribuzione dei linfociti, l’immunosoppressore può modificare i segni e i sintomi dell’infezione.

Non ci sono dati per raccomandare o meno la cessazione della somministrazione di Fingolimod nel caso di insorgenza di infezione durante il trattamento; la prolungata emivita farmacocinetica e farmacodinamica di Fingolimod ( 6-9 giorni ) implica che l’effetto immunosoppressore possa persistere anche per 2 mesi dopo la sospensione del farmaco.

La co-somministrazione di imunosoppressori con Fingolimod può comportare effetti sistemici additivi sul sistema immunitario, aumentando il rischio di gravi infezioni, che possono persistere anche dopo cessazione di Fingolimod.

Rischio di edema maculare

Fingolimod può causare edema maculare in modo dose-dipendente; tuttavia la frequenza di edema maculare dopo somministrazione di Fingolimod dipende anche dalle condizioni predisponenti, come il diabete mellito.
Cìè un numero limitato di casi di edema maculare dopo somministrazione di Fingolimod al dosaggio di 0.5 mg; dopo cessazione dell’assunzione dell’immunosoppressore si assiste a reversione dell’edema. ( Xagena2010 )

Fonte: FDA, 2010


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