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Sicurezza ed efficacia di Daridorexant nei pazienti con disturbo da insonnia

Il funzionamento diurno è compromesso nelle persone con disturbo di insonnia. Gli antagonisti del doppio recettore dell'orexina attualmente disponibili hanno mostrato efficacia nel disturbo dell'insonnia, ma non affrontano tutti gli aspetti di questa malattia.

Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Daridorexant ( Quviviq ), un nuovo antagonista del recettore dell'orexina, sui sintomi notturni e diurni dell'insonnia.

Sono stati condotti due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase 3 in 156 siti in 17 Paesi.
Gli adulti di età maggiore o uguale a 18 anni con disturbo da insonnia sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Daridorexant 50 mg, 25 mg o placebo ( studio 1 ) o Daridorexant 25 mg, 10 mg o placebo ( studio 2 ) ogni sera per 3 mesi.
I partecipanti e i ricercatori non conoscevano l'assegnazione del trattamento.

Gli endpoint primari erano il cambiamento dal basale nel tempo di veglia dopo l'inizio del sonno ( WASO ) e la latenza al sonno persistente ( LPS ), misurato mediante polisonnografia, ai mesi 1 e 3.

Gli endpoint secondari erano la variazione rispetto al basale del tempo di sonno totale auto-riferito e il punteggio del dominio della sonnolenza del Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire ( IDSIQ ) ai mesi 1 e 3.
Il tasso di errore di tipo I dello studio ( 5% ) è stato controllato per tutti i confronti a coppie.
L'efficacia è stata analizzata in tutti i partecipanti assegnati in modo casuale e la sicurezza in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento.

Tra giugno 2018 e febbraio 2020, 930 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Daridorexant 50 mg ( n=310 ), Daridorexant 25 mg ( n=310 ) oppure placebo ( n=310 ) nello studio 1.

Tra maggio 2018 e maggio 2020, 924 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Daridorexant 25 mg ( n=309 ), Daridorexant 10 mg ( n=307 ) o placebo ( n=308 ) nello studio 2.

Nello studio 1, il tempo di veglia dopo l'inizio del sonno e la latenza al sonno persistente sono risultati significativamente ridotti tra i partecipanti al gruppo Daridorexant 50 mg rispetto ai partecipanti al gruppo placebo al mese 1 ( differenza media dei minimi quadrati LSM -22.8 min, P minore di 0.0001 per WASO; -11.4 min, P minore di 0.0001 per LPS ) e al mese 3 ( -18.3 min, P minore di 0.0001 per WASO; -11.7 min, P minore di 0.0001 per LPS ).
Il tempo di veglia dopo l'inizio del sonno e la latenza al sonno persistente erano significativamente ridotti tra i partecipanti al gruppo Daridorexant 25 mg rispetto al gruppo placebo al mese 1 ( differenza LSM -12·2 min, P minore di 0.0001 per WASO; -8.3 min, P=0.0005 per LPS ) e al mese 3 ( -11.9 min, P minore di 0.0001 per WASO; -7.6 min, P=0.0015 per LPS ).
Rispetto al placebo, i partecipanti al gruppo Daridorexant 50 mg hanno significativamente migliorato il tempo di sonno totale auto-riferito al mese 1 ( differenza LSM 22.1 min, P minore di 0.0001 ) e al mese 3 ( 19.8 min, P minore di 0.0001 ) e i punteggi del dominio della sonnolenza IDSIQ al mese 1 ( -1·8, P minore di 0.0001 ) e al mese 3 ( -1·9, P=0.0002 ).
Rispetto al gruppo placebo, i partecipanti al gruppo Daridorexant 25 mg hanno significativamente migliorato il tempo di sonno totale auto-riferito al mese 1 ( differenza LSM 12.6 min, P=0.0013 ) e al mese 3 ( 9.9 min, P=0.033 ), ma non i punteggi del dominio della sonnolenza IDSIQ ( -0.8, P=0.055 al mese 1; -1.0, P=0.053 al mese 3 ).

Nello studio 2, il tempo di veglia dopo l'inizio del sonno è risultato significativamente ridotto tra i partecipanti al gruppo Daridorexant 25 mg rispetto ai partecipanti al gruppo placebo al mese 1 ( differenza LSM -11.6 min, P=0.0001 ) e al mese 3 ( -10.3 min, P=0.0028 ), mentre non sono state osservate differenze significative in LPS al mese 1 ( -6·5 min, P=0.030 ) o mese 3 ( -9.0, P=0.0053 ).
Rispetto al gruppo placebo, i partecipanti al gruppo Daridorexant 25 mg hanno avuto un miglioramento significativo del tempo di sonno totale auto-riferito al mese 1 ( differenza LSM 16.1 min, P minore di 0.0001 ) e al mese 3 ( 19.1, P minore di 0.0001 ), ma non nei punteggi del dominio della sonnolenza IDSIQ ( -0.8, P=0.073 al mese 1; -1.3, P=0.012 al mese 3 ).
Rispetto al gruppo placebo, non sono state osservate differenze significative tra i partecipanti al gruppo Daridorexant 10 mg per WASO ( differenza LSM -2.7 min, P=0.37 al mese 1; -2.0, P=0.57 al mese 3 ), LPS ( -2.6 min, P=0.38 al mese 1; -3.2 min, P=0.32 al mese 3 ), tempo di sonno totale auto-riferito ( 13.4 min, P=0.0009 al mese 1; 13.6 min, P=0.0028 al mese 3 ), né nei punteggi del dominio di sonnolenza IDSIQ ( -0.4, P=0.30 al mese 1; -0.7, P=0.14 al mese 3 ).

L'incidenza complessiva degli eventi avversi è stata comparabile tra i gruppi di trattamento ( 116 su 308 partecipanti, 38%, nel gruppo Daridorexant 50 mg, 117 su 310, 38%, nel gruppo Daridorexant 25 mg e 105 su 309, 34%, nel gruppo placebo nello studio 1; 121 su 308 partecipanti, 39%, nel gruppo Daridorexant 25 mg, 117 su 306, 38%, nel gruppo Daridorexant 10 mg e 100 su 306, 33%, nel gruppo placebo ).
Rinofaringite e cefalea sono stati gli eventi avversi più comuni in tutti i gruppi.

Nello studio 1 si è verificato un decesso ( arresto cardiaco ) nel gruppo Daridorexant 25 mg, che non è stato ritenuto correlato al trattamento.

Daridorexant ai dosaggi di 25 mg e di 50 mg ha migliorato gli esiti del sonno, mentre Daridorexant 50 mg ha anche migliorato il funzionamento diurno nelle persone con disturbo di insonnia, con un profilo di sicurezza favorevole. ( Xagena2022 )

Mignot E et al, Lancet Neurology 2022; 21: 125-139

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