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Sicurezza ed efficacia della FosLevodopa - Foscarbidopa per via sottocutanea continua nei pazienti con malattia di Parkinson in forma avanzata

La Levodopa è la terapia sintomatica più efficace per la malattia di Parkinson, ma i pazienti con malattia di Parkinson avanzata sviluppano fluttuazioni motorie con la terapia orale cronica con Levodopa.
Foslevodopa - Foscarbidopa è una formulazione solubile di profarmaci di Levodopa e Carbidopa che viene somministrata come infusione sottocutanea continua di 24 ore al giorno e sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di questa formulazione nei pazienti con malattia di Parkinson avanzata.

È stato condotto uno studio di 12 settimane randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo presso 65 centri di studio accademici e comunitari negli Stati Uniti e in Australia.

I pazienti con malattia di Parkinson avanzata responsiva alla Levodopa, non-controllati in modo adeguato con la terapia in corso, comprendente almeno 2.5 ore di pausa giornaliera media, sono stati assegnati in modo casuale all'infusione sottocutanea continua di Foslevodopa-Foscarbidopa più placebo orale o a terapia orale con Levodopa-Carbidopa a rilascio immediato più infusione sottocutanea continua di soluzione placebo.

La randomizzazione è stata stratificata per sito. I partecipanti, i medici curanti, il personale del sito di studio e lo sponsor non erano a conoscenza dell'assegnazione del gruppo di trattamento.

L'endpoint primario e il primo endpoint secondario chiave nella strategia di test gerarchico erano il cambiamento dal basale alla settimana 12 nell’on time senza discinesia fastidiosa e nell’off time, rispettivamente.
Entrambi gli endpoint sono stati valutati mediante un'analisi per intention-to-treat ( ITT ), applicando un modello misto per l'analisi delle misure ripetute.
La sicurezza e la tollerabilità sono state valutate durante lo studio.

Tra ottobre 2020 e settembre 2021, dei 270 partecipanti sottoposti a screening e 174 arruolati, 141 sono stati assegnati in modo casuale e hanno ricevuto infusione sottocutanea continua di Foslevodopa-Foscarbidopa più capsule orali di placebo ( n=74 ) o Levodopa-Carbidopa orale incapsulata a rilascio immediato più infusione sottocutanea continua di soluzione placebo ( n=67 ).

Rispetto a Levodopa-Carbidopa, Foslevodopa-Foscarbidopa ha mostrato un aumento significativamente maggiore dell’on time senza discinesia fastidiosa ( media basata sul modello 2.72 vs 0.97 ore; differenza 1.75 ore; P=0.0083 ) e una riduzione significativamente maggiore dell’off time ( -2.75 vs -0.96 ore; differenza -1.79 ore; P=0.0054 ).
Il test gerarchico è terminato dopo il primo endpoint secondario.

Gli eventi avversi sono stati riportati in 63 dei 74 pazienti ( 85% ) nel gruppo Foslevodopa-Foscarbidopa rispetto a 42 dei 67 ( 63% ) nel gruppo Levodopa-Carbidopa, e le incidenze di eventi avversi gravi sono state simili tra i gruppi ( 6 su 74, 8%, vs 4 su 67, 6%, rispettivamente ).

Gli eventi avversi più frequenti nel gruppo FosLevodopa-Foscarbidopa sono stati eventi avversi nel sito di infusione ( eritema 20, 27% ), dolore 19, 26% ), cellulite ( 14, 19% ) ed edema ( 9, 12% ), la maggior parte dei quali non è stata grave e di gravità lieve-moderata.

L'unica classe di sistemi e organi che ha avuto più di un evento avverso grave nel gruppo Foslevodopa-Foscarbidopa è stata: infezioni e infestazioni ( cellulite in sede di catetere 1, 1%, e cellulite in sede di infusione 1, 1% ).

Gli eventi avversi hanno portato all'interruzione prematura del farmaco in studio in 16 dei 74 partecipanti ( 22% ) nel gruppo Foslevodopa-Foscarbidopa rispetto a 1 su 67 partecipanti ( 1% ) nel gruppo Levodopa-Carbidopa orale.

Foslevodopa-Foscarbidopa ha migliorato le fluttuazioni motorie, con benefici sia nell’on time senza discinesia fastidiosa che nell’off time.
Foslevodopa-Foscarbidopa ha un profilo rischio-beneficio favorevole, e rappresenta una potenziale alternativa non-chirurgica per i pazienti con malattia di Parkinson avanzata. ( Xagena2022 )

Soileau MJ et al, Lancet Neurology 2022; 21: 1099-1109

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