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Sicurezza ed efficacia di Venglustat nella malattia di Parkinson associata a GBA1

Le varianti del gene GBA1, che codifica per la glucocerebrosidasi dell'acido lisosomiale, sono tra i fattori di rischio genetico più comuni per la malattia di Parkinson e sono associate a una progressione più rapida della malattia.
I meccanismi coinvolti non sono stati risolti ma potrebbero includere l’accumulo di glucosilceramide.
Venglustat è un inibitore della glucosilceramide sintasi penetrante nel cervello che, in studi precedenti, ha ridotto le quantità di glicosfingolipide.

Sono state valutate la sicurezza, l'efficacia e l'impegno mirato di Venglustat nelle persone con malattia di Parkinson in stadio iniziale portatrici di varianti patogene GBA1.

MOVES-PD parte 2 è stato uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 52 siti accademici, cliniche specialistiche e centri di neurologia generale in 16 Paesi.

Gli adulti eleggibili di età compresa tra 18 e 80 anni con malattia di Parkinson ( stadio di Hoehn e Yahr inferiore o uguale a 2 ) e una o più varianti GBA1 sono stati assegnati in modo casuale a 52 settimane di trattamento con Venglustat orale 15 mg/die o placebo corrispondente.
I ricercatori, i partecipanti e i loro caregiver erano all’oscuro riguardo all’assegnazione del trattamento.

La misura di esito primario era il cambiamento dal basale a 52 settimane nel punteggio combinato parti II e III della scala MDS-UPDRS ( Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale; un punteggio più alto ad indicare una maggiore compromissione ), analizzato in una popolazione intention-to-treat modificata ( mITT ) ( tutti i partecipanti assegnati in modo casuale con una misurazione basale e almeno una misurazione post-basale durante il periodo di trattamento ).

Tra il 2016 e il 2021, 221 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a Venglustat ( n=110 ) oppure a placebo ( n=111 ).

La variazione media dei minimi quadrati nel punteggio combinato MDS-UPDRS parti II e III è stata 7.29 per Venglustat ( n=96 ) e 4.71 per placebo ( n=105 ); la differenza assoluta tra i gruppi è stata pari a 2.58 ( P=0.17 ).

Gli eventi avversi emergenti dal trattamento ( TEAE ) più comuni sono stati costipazione e nausea ( entrambi segnalati da 23 partecipanti su 110, 21%, nel gruppo Venglustat e da 8 partecipanti su 111, 7%, nel gruppo placebo ).

Eventi avversi emergenti dal trattamento gravi sono stati segnalati da 12 partecipanti ( 11% ) in ciascun gruppo.
Si è verificato un decesso nel gruppo Venglustat a causa di un arresto cardiopolmonare non-correlato e non si sono verificati decessi nel gruppo placebo.

Nelle persone con malattia di Parkinson associata a GBA1, Venglustat ha mostrato un profilo di sicurezza soddisfacente ma non ha mostrato alcun effetto terapeutico benefico rispetto al placebo.

Questi risultati hanno indicato che l’inibizione della glucosilceramide sintasi con Venglustat potrebbe non essere un approccio terapeutico praticabile per la malattia di Parkinson associata a GBA1. ( Xagena2023 )

Giladi N et al, Lancet Neurology 2023; 22: 661-671

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