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Sirolimus per il trattamento della miosite da corpi inclusi

La miosite da corpi inclusi è la miosite più frequente nei pazienti di età superiore a 50 anni.
Gli immunosoppressori classici sono inefficaci nel trattamento della miosite da corpi inclusi e ad oggi non ci sono raccomandazioni per approcci farmacologici al trattamento.

Quando viene utilizzato dopo il trapianto di organi, Sirolimus può bloccare la proliferazione delle cellule T effettrici, preservando le cellule T regolatorie, e indurre l'autofagia, tutti processi che sono compromessi nella miosite da corpi inclusi.
In uno studio pilota, è stata esaminata l'efficacia di Sirolimus nei pazienti con miosite da corpi inclusi.

Uno studio di fase 2b randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, proof-of-concept, è stato condotto in un singolo ospedale a Parigi ( Francia ).
Lo studio ha incluso uomini e donne di età compresa tra 45 e 80 anni che avevano una diagnosi definita di miosite da corpi inclusi secondo criteri stabiliti.

I partecipanti idonei sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Sirolimus 2 mg per via orale una volta al giorno oppure placebo.
Lo studio comprendeva un periodo di screening di 15 giorni ( giorni da −15 a 0 ) e un periodo di trattamento di 52 settimane ( dal giorno 0 al mese 12 ).

L'endpoint primario era la variazione percentuale relativa dal basale al mese 12 nella massima forza isometrica volontaria di estensione del ginocchio.
Gli endpoint secondari includevano le seguenti valutazioni ai mesi 6 e 12: distanza percorsa a piedi in 6 minuti, forza muscolare isometrica per la presa della mano ( flessori delle dita ), flessione del ginocchio e flessione ed estensione del gomito, capacità vitale forzata, sostituzione muscolare con grasso misurata mediante risonanza magnetica nucleare quantitativa, Inclusion Body Myositis Weakness Composite Index ( IBMWCI ), Inclusion Body Myositis Functional Rating Scale ( IBMFRS ), Health Assessment Questionnaire without Disability Index ( HAQ-DI ) e analisi delle sottopopolazioni di cellule T mediante citometria di massa.
L'analisi primaria è stata effettuata sulla popolazione intent-to-treat ( ITT ).

Tra il 2015 e il 2016 sono stati esaminati 285 pazienti, 44 dei quali sono stati assegnati in modo casuale a Sirolimus ( n=22 ) o placebo ( n=22 ).

Non è stata osservata alcuna differenza nell'esito primario della variazione percentuale relativa dal basale al mese 12 della massima forza isometrica volontaria di estensione del ginocchio ( differenza mediana 3.78; P=0.85 ).

Per gli esiti secondari, le differenze tra i gruppi non sono state significative per i cambiamenti nella forza di altri gruppi muscolari ( presa, flessione ed estensione del gomito o flessione del ginocchio ), IBMWCI, IBMFRS e frazione di grasso muscolare degli arti inferiori.
Tuttavia, sono state osservate differenze significative a favore di Sirolimus tra i gruppi di studio per il questionario HAQ-DI, la capacità vitale forzata, la frazione di grasso della coscia, e la distanza percorsa a piedi in 6 minuti.

In tutto 10 dei 22 pazienti nel gruppo Sirolimus ( 45% ) hanno avuto un evento avverso grave rispetto a 6 dei 22 pazienti nel gruppo placebo ( 27% ).
4 pazienti ( 18% ) nel gruppo Sirolimus hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi ( ulcere orali gravi, polmonite asettica, insufficienza renale ed edema periferico degli arti inferiori ), che si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento.
Le ulcere aftose sono state l'effetto collaterale più frequente e sono state principalmente lievi o moderate in 10 pazienti.

Non sono state trovate prove dell'efficacia di Sirolimus per il trattamento della miosite da corpi inclusi sulla base della massima forza isometrica volontaria di estensione del ginocchio e di altre misure di forza muscolare, e gli effetti collaterali del trattamento sono stati sostanziali per alcuni pazienti.

Tuttavia, sono state trovate prove sufficienti di beneficio in alcuni esiti secondari per perseguire uno studio multicentrico di fase 3 per valutare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia di Sirolimus. ( Xagena2021 )

Benveniste O et al, Lancet Rheumatology 2021; 3: 40-48

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