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Pimavanserina per i sintomi negativi della schizofrenia: studio ADVANCE

I sintomi negativi della schizofrenia sono associati a esiti clinici avversi, ma ci sono pochi trattamenti efficaci.
Sono stati valutati gli effetti della Pimavanserina ( Nuplazid ), un agonista e antagonista inverso selettivo 5-HT 2A, sui sintomi negativi della schizofrenia.

Lo studio ADVANCE era uno studio di fase 2, di 26 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sulla Pimavanserina nei pazienti ambulatoriali stabili con schizofrenia di età compresa tra 18 e 55 anni con sintomi negativi predominanti.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in 83 siti ( 18 in Nord America e 65 in Europa ) a ricevere Pimavanserina oppure placebo ogni giorno, in aggiunta a un farmaco antipsicotico in corso, stratificando per regione geografica.

I pazienti eleggibili avevano un punteggio di almeno 20 sulla somma di sette item di fattore negativo Marder alla scala PANSS ( Positive and Negative Syndrome Scale ) e punteggio di 4 o più su almeno 3, oppure 5 o più su almeno 2 item dei sintomi negativi.

Il dosaggio iniziale di 20 mg di Pimavanserina oppure placebo poteva essere aggiustato a 34 mg o 10 mg entro le prime 8 settimane dello studio, dopodiché il dosaggio è rimasto stabile fino alla fine dello studio.
Sia la Pimavanserina che il placebo sono stati somministrati per via orale una volta al giorno in due compresse singole ( le compresse di Pimavanserina erano da 10 mg o 17 mg ).

L'endpoint primario era la variazione del punteggio alla scala NSA-16 ( Negative Symptom Assessment in 16 item ) dal basale alla settimana 26.

Gli esiti primari sono stati analizzati nei pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e avevano valutazioni NSA-16 al basale e almeno una dopo il basale ( set di analisi completo ).
Gli esiti di sicurezza sono stati analizzati nei pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Tra il 2016 e il 2019, sono stati assegnati in modo casuale 403 pazienti a Pimavanserina ( n=201; 131 maschi, 65%; 187 bianchi, 93% ) oppure placebo ( n=202; 137 maschi, 68%, 186 bianchi, 92% ), di cui 400 inclusi nell'analisi di efficacia ( 199 nel gruppo Pimavanserina, 201 nel gruppo placebo ).
L'età media era di 37.7 anni nel gruppo Pimavanserina e 36.7 anni nel gruppo placebo.

La variazione del punteggio totale NSA-16 dal basale alla settimana 26 è significativamente migliorata con Pimavanserina ( media dei minimi quadrati -10.4 ) rispetto al placebo ( media dei minimi quadrati -8.5; P=0.043; dimensione dell'effetto: 0.211 ).

Il numero di pazienti con eventi avversi emergenti dal trattamento è stato simile tra i gruppi: 80 pazienti ( 40% ) hanno manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento nel gruppo Pimavanserina e 71 ( 35% ) nel gruppo placebo.
La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati mal di testa ( 6%, n=13, vs 5%, n=10 ) e sonnolenza ( 5%, n=11, vs 5%, n=10 ).
Un paziente del gruppo placebo ha riportato un forte mal di testa ( 0.5% ), rinorrea ( 0.5% ), tosse ( 0.5% ) e influenza ( 0.5% ).
Nel gruppo Pimavanserina, 1 paziente ha riportato un forte mal di denti ( 0.5% ) e 2 pazienti hanno avuto un peggioramento della schizofrenia ( 1% ).

La variazione media dell'intervallo QTcF è stata maggiore con Pimavanerina ( 4.5 ms ) rispetto al placebo ( 0.0 ms ).

I pazienti stabili con sintomi negativi predominanti della schizofrenia hanno mostrato una riduzione dei sintomi negativi dopo il trattamento con Pimavanserina.
Tuttavia, data la piccola dimensione dell'effetto, sono necessarie ulteriori indagini con un dosaggio ottimizzato per determinare il significato clinico di questo effetto. ( Xagena2022 )

Bugarski-Kirola D et al, Lancet Psychiatry 2022; 9: 46-58

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