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Benzodiazepine e rabdomiolisi

La rabdomiolisi è una sindrome clinica ad eziologia multipla caratterizzata da una sintomatologia muscolare e da una sintomatologia sistemica per immissione in circolo dalla lesione muscolare di vari costituenti enzimatici e metabolici.
Le tre principali conseguenze della rabdomiolisi, dal punto di vista clinico, sono: insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, arresto cardiaco o aritmie, dovute a iperpotassiemia e a calcemia variabile, sindrome da compartimento, conseguente al rigonfiamento muscolare ed alla conseguente compressione dei nervi e dei vasi sanguigni.
I maggiori fattori di rischio includono l’assunzione di medicinali o l’abuso di sostanze voluttuarie ( per esempio alcol ), l’intensa attività fisica e i traumi muscolari. La rabdomiolisi è una reazione nota per molti medicinali come statine ed antipsicotici mentre non è riportata nelle schede tecniche dei medicinali contenenti benzodiazepine.

Nella RNF dal 2001 ad oggi sono state registrate 10 segnalazioni di reazioni avverse correlabili alla rabdomiolisi che riportano come medicinale sospetto le benzodiazepine.
L'analisi è stata condotta tramite le Standardized MedDRA Queries ( SMQ ), che raggruppano più termini MedDRA relativi alla condizione clinica. Dalla analisi sono state escluse le segnalazioni provenienti dai casi pubblicati in letteratura.
Ad esclusione di un caso ( insorto nel 2012 ), correlato ad una paziente di sesso femminile in trattamento con statine, in nessuna segnalazione è riportata l’assunzione concomitante di ipocolesterolemizzanti ma, nella maggior parte dei casi, è descritto l’uso concomitante di medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale ( antiepilettici, antidepressivi e antipsicotici ) che possono aver contribuito allo sviluppo della rabdomiolisi.
In un solo caso, che riporta come reazioni avverse la miastenia e la debolezza muscolare il Diazepam è riportato come unico farmaco sospetto.
Inoltre, da una ricerca più approfondita, è emersa che, dal 2001 ad oggi, sono state riportate 128 segnalazioni relative a reazioni avverse correlate alla rabdomiolisi e conseguenti a un uso concomitante di benzodiazepine.
Di queste 128 segnalazioni 48 riportano come medicinali sospetti le statine o i fibrati mentre nelle restanti 80 segnalazioni non sono indicati medicinali che sono correlati empiricamente alla rabdomiolisi.

Le schede tecniche dei medicinali considerati non riportano specificatamente la comparsa di rabdomiolisi tra gli effetti indesiderati correlabili all’uso delle benzodiazepine. Tra le patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo, tuttavia sono riportati sintomi di danno muscolare come dolori muscolari e debolezza muscolare. Inoltre, in quasi tutti gli stampati è descritto l’aumento della creatinfosfochinasi muscolare ( CPK ) come alterazione degli esami di laboratorio. Dall’analisi della letteratura è stato possibile reperire diversi articoli che correlano l’insorgenza di rabdomiolisi alla somministrazione di benzodiazepine con dosi sia terapeutiche che tossiche di tali sostanze. Infine, sono riportati due case-report che descrivono l’insorgenza di rabdomiolisi come uno dei sintomi clinici della intossicazione da benzodiazepine in un caso, e di rabdomiolisi associata ad iponatremia nell’altro.

Le modalità con cui tali agenti determinano il danno muscolare non sono del tutto definite ma sembrano essere molteplici, si associano specifici meccanismi di tossicità diretta sul tessuto muscolare a meccanismi di tossicità indiretta quali la prolungata immobilità da neurodepressione e compressione muscolare con conseguente ipossia e rabdomiolisi.

Commento dell’AIFA

Dall’analisi delle singole schede emergono alcuni aspetti che rendono plausibile l’ipotesi di un nesso causale tra benzodiazepine utilizzate da sole ( monoterapia ) o in associazione ( politerapia ) e comparsa di rabdomiolisi.
Considerando il metabolismo epatico della quasi totalità dei composti benzodiazepinici, mediato principalmente dagli enzimi CYP3A4 e CYP2C19, non è possibile escludere che i pazienti in trattamento concomitante con antiepilettici o antidepressivi, a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali, siano a rischio aumentato di rabdomiolisi.
Negli stampati dei medicinali contenenti benzodiazepine, al paragrafo 4.5, relativo alle interazioni, non è riportato alcuna avvertenza relativa all’interazione tra queste e i farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale.
E’ segnalato solo un aumento dell'effetto depressivo centrale nei casi di uso concomitante con medicinali che agiscono a livello del sistema nervoso centrale quali antipsicotici ( neurolettici ), ipnotici, ansiolitici / sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici e antistaminici sedativi.
Da una ricerca più dettagliata delle segnalazioni è emerso che 64 segnalazioni riportano Lorazepam e Delorazepam, come medicinali sospetti o concomitanti. Il profilo farmacocinetico di queste due molecole si differenzia da quello degli altri composti benzodiazepinici, metabolizzati principalmente dagli enzimi CYP3A4 e CYP2C19, in quanto sono direttamente coniugati con acido glucuronico divenendo così maggiormente idrosolubili e quindi eliminabili per via renale.
Questo si traduce in una minore probabilità di interazioni farmacologiche.
Negli stampati di questi medicinali è ciò nonostante descritta l’interazione, seppur di grado inferiore, con i composti che inibiscono il citocromo P450.
Dal momento che nella maggioranza dei casi segnalati è riportata la somministrazione concomitante di altri medicinali, è consigliato continuare a monitorare l’andamento della segnalazione di questa ADR in modo da raccogliere più informazioni circa la frequenza di comparsa della stessa ed i fattori che ne possono influenzare l’insorgenza, per eventualmente, inserire nelle schede tecniche dei medicinali a base di benzodiazepine un incremento del rischio di rabdomiolisi in seguito a fenomeni di interazione farmacologica.

Come comportarsi

E' fondamentale riconoscere precocemente la rabdomiolisi per minimizzare gli effetti avversi. Il punto cardine del trattamento è la correzione dell'ipotensione, della ipovolemia e della disidratazione, così come la prevenzione delle complicanze della insufficienza renale acuta. La terapia comprende la rimozione della causa, se nota, e la misurazione delle concentrazioni di CK. E' anche importante indurre la diuresi con quantità notevoli di fluidi per prevenire l'insufficienza renale nelle prime fasi di oliguria, dal momento che, al ricovero molti pazienti presentano ipovolemia.
Oggetto di controversie è l’uso del Mannitolo e della Furosemide. Secondo alcuni autori il primo non sembra apportare significativi miglioramenti ed andrebbe usato solo per ridurre la pressione compartimentale, la Furosemide, invece, che aumentando l’acidità delle urine, potrebbe incrementare il danno renale. ( Xagena2013 )

Fonte: I segnali di Farmacovigilanza - I semestre Anno 2012 - AIFA in collaborazione con i Centri Regionali di Farmacovigilanza, 2013

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