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Combinazione di Everolimus con Trastuzumab più Paclitaxel come trattamento di prima linea per il carcinoma alla mammella avanzato HER2-positivo

L’inibizione di mTOR inverte la resistenza a Trastuzumab ( Herceptin ) attraverso la via iperattivata PIK/AKT/mTOR a causa della perdita di PTEN, sensibilizzando i tumori PTEN-carenti a Trastuzumab.

Lo studio BOLERO-1 ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di Everolimus ( Afinitor ) a Trastuzumab e Paclitaxel ( Taxol ) come trattamento di prima linea per le pazienti con tumore alla mammella HER2-positivo in fase avanzata.

In questo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, le pazienti sono state arruolate in 141 Centri in 28 Paesi.
Le pazienti eleggibili avevano un’età di 18 anni o superiore, con tumore mammario HER2-positivo avanzato, valutato localmente, con performance status ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ) di 0-1, non avevano ricevuto in precedenza Trastuzumab o chemioterapia per il carcinoma mammario avanzato entro 12 mesi dalla randomizzazione, avevano malattia misurabile secondo i criteri RECIST o lesioni ossee in assenza di malattia misurabile, senza trattamento sistemico precedente per malattia avanzata eccetto la terapia endocrina.

Le pazienti sono state assegnate in modo casuale a ricevere 10 mg di Everolimus una volta al giorno per via orale oppure placebo più Trastuzumab settimanale per via endovenosa a 4 mg/kg come dose di carico al giorno 1, con le successive dosi settimanali di 2 mg/kg di ogni ciclo di 4 settimane più Paclitaxel per via endovenosa alla dose di 80 mg/m2 nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 4 settimane.

La randomizzazione è stata stratificata in base al precedente uso di Trastuzumab e a metastasi viscerali.
Le pazienti e i ricercatori non erano a conoscenza dei trattamenti assegnati.

I due obiettivi primari erano la sopravvivenza libera da progressione nella intera popolazione di studio e nel sottogruppo di pazienti con carcinoma al seno negativo al recettore ormonale ( HR- ) al basale; quest'ultimo è stato aggiunto durante il corso dello studio, prima dello smascheramento basato su nuovi dati clinici e biologici di altri studi.

Sono state presentate le analisi finali di sopravvivenza libera da progressione.

Tra il 2009 e il 2012, 719 pazienti sono state assegnate in modo casuale a ricevere Everolimus ( n=480 ) oppure placebo ( n=239 ).

Il follow-up è stato di 41.3 mesi.

Nella popolazione intera, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 14.95 mesi con Everolimus rispetto a 14.49 mesi con il placebo ( hazard ratio, HR=0.89; P=0.1166 ).

Nella sottopopolazione HR-negativa ( n=311 ), la sopravvivenza mediana libera da progressione con Everolimus è stata di 20.27 mesi rispetto a 13.08 mesi con placebo ( HR=0.66, P=0.0049 ); tuttavia, la soglia di significatività specificata dal protocollo ( P=0.0044 ) non è stata attraversata.

Gli eventi avversi più comuni con Everolimus sono stati: stomatite ( 314 su 472 pazienti [ 67% ] nel gruppo Everolimus vs 77 su 238 pazienti [ 32% ] nel gruppo placebo ), diarrea ( 267 [ 57% ] vs 111 [ 47% ] ) e alopecia ( 221 [ 47% ] vs 125 [ 53% ] ).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più frequentemente riportati nel gruppo Everolimus rispetto al gruppo placebo sono stati: neutropenia ( 117 [ 25% ] vs 35 [ 15% ] ), stomatite ( 59 [ 13% ] vs 3 [ 1% ] ), anemia ( 46 [ 10% ] vs 6 [ 3% ] ) e diarrea ( 43 [ 9% ] vs 10 [ 4% ] ).
I decessi durante il trattamento correlati agli eventi avversi sono stati riportati in 17 pazienti ( 4% ) nel gruppo Everolimus e in nessuna paziente nel gruppo placebo.

Sebbene la sopravvivenza libera da progressione non fosse significativamente differente tra i gruppi nella popolazione di analisi completa, il prolungamento di 7.2 mesi notato con l'aggiunta di Everolimus nella popolazione HER2-positiva e HR-negativa garantisce ulteriori indagini, anche se non sono stati soddisfatti i criteri prespecificati di significatività.
Il profilo di sicurezza è stato generalmente in linea con quanto precedentemente riportato nello studio BOLERO-3.
Il monitoraggio e la gestione precoce degli eventi avversi nelle pazienti trattate con Everolimus e chemioterapia sono fondamentali. ( Xagena2015 )

Hurvitz SA et al, Lancet 2015; 16; 816-829

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