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Tivantinib per il trattamento di seconda linea del carcinoma epatocellulare avanzato MET-alta: studio METIV-HCC

Tivantinib, un inibitore selettivo di MET, orale, ha migliorato la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione, rispetto al placebo in uno studio randomizzato di fase 2 in pazienti con carcinoma epatocellulare con elevata espressione di MET ( MET-alta ) precedentemente trattati con Sorafenib ( Nexavar ).

L'obiettivo dello studio di fase 3 era confermare i risultati dello studio di fase 2.

È stato condotto uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 90 Centri in Australia, nelle Americhe, in Europa e in Nuova Zelanda.
I pazienti eleggibili avevano 18 anni o più e avevano un carcinoma epatocellulare non-resecabile, confermato istologicamente, un performance status ECOG di 0-1, alta espressione di MET ( MET-alta, punteggio di intensità della colorazione di 2 o superiore nel 50% o più delle cellule tumorali ), cirrosi Child-Pugh A e progressione della malattia confermata radiograficamente dopo aver ricevuto una terapia sistemica contenente Sorafenib.

Sono stati assegnati casualmente i pazienti a ricevere Tivantinib orale ( 120 mg due volte al giorno ) oppure placebo ( due volte al giorno ); i pazienti sono stati stratificati per invasione vascolare, diffusione extraepatica e concentrazioni di alfa-fetoproteina ( inferiore o uguale a 200 ng/ml o superiore a 200 ng/ml; AFP ).

L'endpoint primario era la sopravvivenza globale nella popolazione intention-to-treat.

Tra il 2012 e il 2015, 340 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Tivantinib ( n=226 ) oppure placebo ( n=114 ).

A un follow-up mediano di 18.1 mesi, la sopravvivenza globale mediana è stata di 8.4 mesi nel gruppo Tivantinib e di 9.1 mesi nel gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.97; P=0.81 ).

Eventi avversi di grado 3 o superiore, emergenti dal trattamento, si sono verificati in 125 pazienti su 225 ( 56% ) nel gruppo Tivantinib e in 63 su 114 pazienti ( 55% ) nel gruppo placebo, con i più comuni rappresentati da ascite ( 16 pazienti, 7% ), anemia ( 11, 5% ), dolore addominale ( 9, 4% ) e neutropenia ( 9, 4% ) nelgruppo Tivantinib.

50 pazienti su 226 ( 22% ) nel gruppo Tivantinib e 18 pazienti su 114 ( 16% ) nel gruppo placebo sono deceduti entro 30 giorni dall'ultima dose di farmaco in studio; deterioramento generale ( 8 pazienti, 4% ) e insufficienza epatica ( 4, 2% ) erano le cause più comuni di morte nel gruppo Tivantinib. 3 dei 225 pazienti ( 1% ) nel gruppo Tivantinib sono deceduti per un evento avverso correlato al trattamento ( 1 sepsi, 1 anemia e insufficienza renale acuta e 1 sindrome coronarica acuta ).

Tivantinib non ha migliorato la sopravvivenza globale rispetto al placebo nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato MET-alta precedentemente trattato con Sorafenib.
Sebbene lo studio METIV-HCC sia risultato negativo, ha dimostrato la fattibilità di studi su biomarcatore tissutale integrale in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato.

Sono necessari ulteriori studi randomizzati per stabilire se l'inibizione di MET possa essere una potenziale terapia per alcuni sottogruppi di pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato. ( Xagena2018 )

Rimassa L et al, Lancet Oncol 2018; 19: 682-693

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