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Zolbetuximab più mFOLFOX6 nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea CLDN18.2-positivo, HER2-negativo, non-trattato, localmente avanzato non resecabile o metastatico: studio SPOTLIGHT

Zolbetuximab, un anticorpo monoclonale mirato all'isoforma 2 della claudina-18 ( CLDN18.2 ), ha mostrato efficacia nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea CLDN18.2-positivo, negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano ( HER2 ), localmente avanzato non-resecabile o metastatico.

Sono stati riportati i risultati dello studio SPOTLIGHT, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Zolbetuximab più mFOLFOX6 ( regime di Acido Folinico modificato o Levofolinato, Fluorouracile e Oxaliplatino ) rispetto a placebo più mFOLFOX6 nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea CLDN18.2-positivo, HER2-negativo, localmente avanzato, non-resecabile o metastatico.

SPOTLIGHT è uno studio globale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, di fase 3 che ha arruolato pazienti da 215 centri in 20 Paesi.

I pazienti eleggibili avevano un'età pari o superiore a 18 anni con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea CLDN18.2-positivo ( definito come 75% o più delle cellule tumorali che mostravano una colorazione CLDN18 membranosa da moderata a forte ), HER2-negativo ( basato sulla valutazione locale o centrale ), non-trattato in precedenza, localmente avanzato non-resecabile o metastatico, con malattia valutabile radiologicamente ( misurabile o non-misurabile ) secondo i criteri RECIST versione 1.1; un punteggio di performance status ECOG pari a 0 o 1; e un'adeguata funzionalità degli organi.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale e stratificati per regione, numero di organi con metastasi e pregressa gastrectomia.
I pazienti hanno ricevuto Zolbetuximab ( 800 mg/m2 dose di carico seguita da 600 mg/m2 ogni 3 settimane ) più mFOLFOX6 ( ogni 2 settimane ) o placebo più mFOLFOX6.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata da un Comitato di revisione indipendente in tutti i pazienti assegnati in modo casuale.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti trattati.

Tra il 2018 e il 2022, 565 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Zolbetuximab più mFOLFOX6 ( 283 pazienti; gruppo Zolbetuximab ) oppure placebo più mFOLFOX6 ( 282 pazienti; gruppo placebo ).

Almeno una dose del trattamento è stata somministrata a 279 dei 283 pazienti ( 99% ) nel gruppo Zolbetuximab e a 278 dei 282 pazienti ( 99% ) nel gruppo placebo.

Nel gruppo trattato con Zolbetuximab, 176 pazienti ( 62% ) erano di sesso maschile e 107 ( 38% ) erano di sesso femminile.
Nel gruppo placebo, 175 pazienti ( 62% ) erano di sesso maschile e 107 ( 38% ) erano di sesso femminile.

La durata mediana del follow-up per la sopravvivenza libera da progressione è stata di 12.94 mesi nel gruppo Zolbetuximab rispetto a 12.65 mesi nel gruppo placebo.
Il trattamento con Zolbetuximab ha mostrato una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia o morte rispetto al placebo ( hazard ratio, HR 0.75, P=0.0066 ).

La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 10.61 mesi nel gruppo Zolbetuximab rispetto a 8.67 mesi nel gruppo placebo.
Il trattamento con Zolbetuximab ha mostrato anche una significativa riduzione del rischio di morte rispetto al placebo ( HR 0.75; P=0.0053 ).

Eventi avversi di grado 3 o peggiore emersi dal trattamento si sono verificati in 242 dei 279 pazienti ( 87% ) nel gruppo Zolbetuximab rispetto a 216 dei 278 pazienti ( 78% ) nel gruppo placebo.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o maggiore sono stati: nausea, vomito e diminuzione dell'appetito.
I decessi correlati al trattamento si sono verificati in 5 pazienti ( 2% ) nel gruppo Zolbetuximab rispetto a 4 pazienti ( 1% ) nel gruppo placebo.
Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Il targeting di a CLDN18.2 con Zolbetuximab ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale quando combinato con mFOLFOX6 rispetto a placebo più mFOLFOX6 nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea CLDN18.2-positivo, HER2-negativo, localmente avanzato non-resecabile o metastatico.
Zolbetuximab più mFOLFOX6 potrebbe rappresentare un nuovo trattamento di prima linea in questi pazienti. ( Xagena2023 )

Shitara K et al, Lancet 2023; 401: 1655-1668

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