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Vemurafenib nel trattamento dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico con mutazione di BRAF

La mutazione V600E del gene BRAF è osservata nel 5-8% dei pazienti con tumore del colon e del retto metastatico ed è associata a prognosi sfavorevole.
Vemurafenib ( Zelboraf ), un potente inibitore di BRAF mutato attivo per via orale, ha mostrato una pronunciata attività nei pazienti con melanoma metastatico, ma la sua attività nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico, con mutazione V600E del gene BRAF, non è al momento nota.

Lo studio multicentrico, in aperto, ha arruolato, nell'ambito di una coorte di espansione, pazienti con carcinoma colorettale metastatico positivo per la mutazione V600 di BRAF.
I pazienti sono stati trattati con la massima dose orale tollerata di Vemurafenib precedentemente valutata, corrispondente a 960 mg due volte al giorno.

Un totale di 21 pazienti sono stati inclusi nello studio, 20 dei quali avevano ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico per il trattamento della malattia metastatica.

Le reazioni di tossicità di grado 3 includevano cheratoacantomi, eruzioni cutanee, affaticamento e artralgia.

Dei 21 pazienti trattati, un solo paziente ha mostrato una risposta parziale confermata ( 5%; intervallo di confidenza [ IC ] 95%: 1-24% ), mentre 7 pazienti hanno mostrato una stabilizzazione della malattia, valutata sulla base dei criteri RECIST.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2.1 mesi.

La specifica presenza di mutazioni concomitanti, lo stato di instabilità dei microsatelliti, la metilazione dei siti CpG, la perdita di PTEN, lo stato di espressione di EGFR e la variazione del numero di copie del gene non sono stati associati a un beneficio clinico.

A differenza di quanto precedentemente atteso, l'analisi dei tumori di un sottogruppo di pazienti ha evidenziato una bassa frequenza allelica per le mutazioni concomitanti dei geni KRAS e BRAF ( frequenza allelica mediana dello 0.21% ) e tali mutazioni sono sembrate essere alla base della resistenza acquisita a Vemurafenib in xenotrapianti derivati da pazienti sensibili al farmaco.

In conclusione, in netto contrasto con i risultati ottenuti nel trattamento di pazienti con melanoma metastatico, l'utilizzo di Vemurafenib come singolo agente non è stato associato ad alcun significativo beneficio clinico nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale con mutazione V600E del gene BRAF.
Nuove strategie di combinazione sono al momento in fase di sviluppo, guidate dall'eterogeneità intratumorale delle mutazioni di KRAS e NRAS. ( Xagena2015 )

Kopetz S et al, J Clin Oncol 2015; 34: 4032-4038

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