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Ipatasertib più Paclitaxel versus placebo più Paclitaxel come terapia di prima linea per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico

L'inibitore AKT orale Ipatasertib è stato studiato nei tumori con un'alta prevalenza di attivazione della via PI3K/AKT, compreso il cancro mammario triplo negativo.
Lo studio LOTUS ha valutato l'aggiunta di Ipatasertib a Paclitaxel come terapia di prima linea per il tumore al seno triplo negativo.

In questo studio di fase 2, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, le donne di età pari o superiore a 18 anni con tumore alla mammella triplo negativo misurabile, non-operabile, localmente avanzato o metastatico non-sottoposte a terapia sistemica precedente sono state reclutate da 44 ospedali di Corea del Sud, Stati Uniti, Francia, Spagna, Taiwan, Singapore, Italia e Belgio.

Le pazienti arruolate sono state randomizzate a ricevere Paclitaxel per via endovenosa 80 mg/m2 ( giorni 1, 8, 15 ) con Ipatasertib 400 mg oppure placebo una volta al giorno ( giorni 1-21 ) ogni 28 giorni fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
La randomizzazione è stata stratificata per tre criteri: precedente terapia neoadiuvante, intervallo senza chemioterapia e stato PTEN tumorale.

Gli endpoint co-primari erano la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione intention-to-treat e la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione a PTEN-basso secondo esami immunoistochimici.

Tra il 2014 e il 2016, 166 pazienti sono state valutate per l'ammissibilità e 124 pazienti sono state arruolate e assegnate in modo casuale a Paclitaxel più Ipatasertib ( n=62 ) oppure a Paclitaxel più placebo ( n=62 ).

Il follow-up mediano è stato di 10.4 mesi nel gruppo Ipatasertib e di 10.2 mesi nel gruppo placebo.

La sopravvivenza mediana libera da progressione nella popolazione intention-to-treat è stata di 6.2 mesi con Ipatasertib versus 4.9 mesi con placebo ( hazard ratio stratificato, HR=0.60, P=0.037 ) e nelle 48 pazienti con tumori a basso PTEN, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6.2 mesi con Ipatasertib versus 3.7 mesi con placebo ( HR=0.59 stratificato, P=0.18 ).

Gli eventi avversi di grado 3 o peggiore più comuni sono stati: diarrea ( 14 su 61 pazienti, 23%, trattate con Ipatasertib rispetto a nessuna delle 62 pazienti trattate con placebo ), conta dei neutrofili diminuita ( 5, 8%, vs 4, 6% ) e neutropenia ( 6, 10%, vs 1, 2% ).

Con Ipatasertib non sono stati riportati casi di colite, diarrea di grado 4 o decessi correlati al trattamento.
Un decesso correlato al trattamento si è verificato nel gruppo placebo.
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 17 su 61 pazienti ( 28% ) nel gruppo Ipatasertib e in 9 su 62 pazienti ( 15% ) nel gruppo placebo.

La sopravvivenza libera da progressione è risultata più lunga nelle pazienti trattate con Ipatasertib rispetto a quelle trattate con placebo.

Questi sono i primi risultati a supporto della terapia AKT-mirata per il cancro mammario triplo negativo.
Ipatasertib merita ulteriori indagini per il trattamento del tumore al seno triplo negativo. ( Xagena2017 )

Kim SB et al, Lancet Oncology 2017; 18: 1360-1372

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