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Olaparib nel trattamento del carcinoma mammario metastatico BRCA-positivo e HER2-negativo

Sulla base dei risultati dello studio di fase III OlympiAD, l'inibitore di PARP Olaparib ( Lynparza ) è stato approvato dalla FDA ( Food and Drug Aministration ) per il trattamento delle pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo per BRCA della linea germinale.

I risultati dello studio hanno mostrato che Olaparib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 42%, e migliorato la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) di 2.8 mesi rispetto alla chemioterapia standard nelle pazienti precedentemente trattate con carcinoma mammario positivo per BRCA e negativo per HER2.

La selezione delle pazienti per il trattamento con Olaparib si basa sul test genetico BRACAnalysis CDx.

Lo studio OlympiAD ha riguardato 302 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 negativo che ospitava mutazioni BRCA1 o BRCA2 della linea germinale.
Lo studio è stato condotto in 19 Paesi in Europa, Asia, Nord America e Sud America.
Le pazienti potevano aver ricevuto fino a 2 linee precedenti di chemioterapia nel setting metastatico.

L'età media delle pazienti era di circa 45 anni, e circa un terzo delle pazienti era non di razza bianca ( principalmente, asiatica ).
Nell'intera popolazione dello studio, il 71% aveva ricevuto una precedente chemioterapia in setting metastatico e il 28% aveva ricevuto una precedente terapia a base di Platino in setting neoadiuvante, adiuvante o metastatico.
Le pazienti che avevano ricevuto precedenti regimi di Platino dovevano aver completato la terapia entro 12 mesi dall'inizio dello studio OlympiAD.

Le pazienti sono state assegnate in modo casuale a cicli di 21 giorni di Olaparib per os al dosaggio di 300 mg due volte al giorno ( n=205 ) o di chemioterapia standard scelta del medico ( n=97, Capecitabina, Vinorelbina o Eribulina ).

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ).

L'analisi riguardo alla sopravvivenza libera da progressione si è verificata dopo 163 eventi nella coorte Olaparib e 71 eventi nel gruppo chemioterapico.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 7.0 mesi nel braccio Olaparib rispetto a 4.2 mesi con chemioterapia standard ( hazard ratio [ HR ], 0.58, IC 95%, 0.43-0.80, P = 0.001 ).

A 12 mesi, il 25.9% dei pazienti nel gruppo Olaparib e il 15.0% dei pazienti nel gruppo terapia standard erano liberi da progressione o mortalità.
Complessivamente, il 52% delle pazienti ha presentato un secondo evento di progressione o era deceduto dopo un primo evento di progressione.
Il tempo mediano dalla randomizzazione a un secondo evento di progressione o morte dopo un primo evento di progressione è stato di 13.2 mesi nel gruppo Olaparib e di 9.3 mesi nel gruppo terapia standard ( HR=0.57, IC 95%, 0.40-0.83; P = 0.003 ).

Novantaquattro pazienti ( 45.9% ) nel gruppo Olaparib e 46 pazienti ( 47.4% ) nel gruppo terapia standard erano decedute al momento dell'analisi primaria.
Il tempo mediano al decesso è stato di 19.3 mesi nel gruppo Olaparib e di 19.6 mesi nel gruppo terapia standard.
La sopravvivenza globale ( OS ) è risultata simile tra i due gruppi ( HR per la mortalità, HR=0.90, IC 95%, 0.63-1.29, P = 0.57 ).

Secondo una revisione centrale indipendente e in cieco, 100 dei 167 pazienti con malattia misurabile hanno risposto al trattamento.
Il tasso di risposta è stato del 59.9% ( IC 95%, 52.0-67.4 ) nel braccio Olaparib rispetto al 28.8% ( IC 95%, 18.3-41.3 ) nel gruppo terapia standard.
E' stata osservata una risposta completa ( CR ) nel 9.0% dei pazienti con malattia misurabile nel gruppo Olaparib e nell'1.5% nel gruppo terapia standard.

La durata mediana della risposta è stata di 6.4 mesi nel gruppo Olaparib e di 7.1 mesi nel gruppo terapia standard.
Il tempo mediano all'inizio della risposta è stato, rispettivamente, di 47 giorni e 45 giorni.

Olaparib è risultato complessivamente ben tollerato, con meno del 2.0% dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa della tossicità, rispetto al 2.2% del braccio chemioterapico.
I principali eventi avversi associati all'inibitore PARP sono stati: nausea, anemia e stanchezza ( fatigue ).

In particolare, nel braccio Olaparib rispetto al braccio chemioterapico, vi erano meno eventi avversi di grado 3 o superiore ( 36.6% vs 50.5%, rispettivamente ) e un minor numero di interruzioni correlate alle reazioni avverse ( 4.9% vs 7.7% ).
L'inibitore di PARP ha anche avuto un minore impatto negativo sui leucociti rispetto alla chemioterapia.

C'è stato un decesso in ciascun gruppo di trattamento, un caso di sepsi nel gruppo Olaparib e un caso di dispnea nel gruppo terapia standard.

Non è stato riscontrato alcun caso di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta in entrambi i gruppi di trattamento. ( Xagena2018 )

Fonte: FDA & The New England Journal of Medicine, 2018

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