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Mantenimento dell'inibizione PARP con Rucaparib dopo chemioterapia per carcinoma uroteliale metastatico

Esiste un fenotipo di deficit di riparazione del DNA ( DRD ) all'interno di un sottogruppo di carcinomi uroteliali metastatici ( mUC ) che prevede benefici dalla chemioterapia a base di Platino.
È stata testata la terapia di mantenimento con l'inibitore PARP ( poli-ADP-ribosio polimerasi ) Rucaparib ( Rubraca ), dopo la chemioterapia, per carcinoma uroteliale metastatico positivo al biomarcatore DRD.

I pazienti con carcinoma uroteliale metastatico positivo al biomarcatore DRD, entro 10 settimane dalla chemioterapia e senza progressione del cancro, sono stati assegnati in modo casuale al trattamento di mantenimento con Rucaparib 600 mg due volte al giorno per via orale, o placebo, fino a progressione della malattia.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ). L'analisi statistica ha individuato un hazard ratio di 0.5 con alfa unilaterale del 20% per questo studio di ricerca del segnale.
La sopravvivenza senza progressione ( criteri RECIST 1.1 ) è stata confrontata tra i bracci dello studio, in base all'intention-to-treat ( ITT ), all'interno di un modello di Cox.

Su 248 pazienti, 74 ( 29.8% ) erano positivi per il biomarcatore DRD e 40 sono stati assegnati in modo casuale.

In totale 12 ( 60% ) e 20 ( 100% ) eventi di sopravvivenza PFS si sono verificati rispettivamente nei bracci Rucaparib e placebo ( il follow-up mediano è stato di 94.6 settimane nei pazienti ancora in vita ).

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 35.3 settimane con Rucaparib e 15.1 settimane con placebo ( hazard ratio, HR=0.53; P a una coda=0,07 ).
Nella popolazione di sicurezza ( n=39 ) gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati per lo più di basso grado.

I pazienti hanno ricevuto una durata mediana di 10 cicli di Rucaparib o 6 cicli di placebo durante il trattamento.

Eventi avversi correlati al trattamento ( tutti i gradi ) più comuni con Rucaparib sono stati: affaticamento ( 63.2% vs 30.0% ), nausea ( 36.8% vs 5.0% ), eruzione cutanea ( 21.1% vs 0% ) e aumento dell'alanina aminotransferasi ( 57.9% vs 10% ).

Rucaparib come mantenimento, dopo la chemioterapia a base di Platino, ha esteso la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti selezionati con biomarcatori DRD con carcinoma uroteliale metastatico ed è risultato tollerabile.
Sono necessarie ulteriori indagini sull'inibizione della poli-ADP-ribosio polimerasi nei pazienti selezionati con carcinoma uroteliale metastatico. ( Xagena2023 )

Crabb SJ et al, J Clin Oncol 2023; 41: 54-64

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