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Associazione di polimorfismo a singolo nucleotide con risposta ed effetti tossici nei pazienti con carcinoma a cellule renali in stadio avanzato trattato in prima linea con Sunitimib

Sunitinib ( Sutent ) è un inibitore tirosinchinasico con provata efficacia nel carcinoma a cellule renali, ma alcuni pazienti non rispondono o hanno bisogno di riduzioni delle dosi a causa della tossicità.

Dal momento che non esistono predittori molecolari validati di risposta o tossicità per Sunitinib, è stato condotto uno studio per identificare marcatori genetici predittivi di esito ed effetti tossici.

Nello studo osservazionale e prospettico sono stati arruolati adulti non-trattati in precedenza ( età uguale o superiore a 18 anni ) con carcinoma renale a cellule chiare in 15 Centri spagnoli dello Spanish Oncology Genitourinary Group.

I pazienti sono stati trattati con Sunitinib in accordo con le lineeguida locali per la pratica clinica.

E’ stata valutata la risposta RECIST, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza generale e la tossicità di Sunitinib con 16 polimorfismi chiave in 9 geni: VEGFR2 ( rs2305948 e rs1870377 ), VEGFR3 ( rs307826, rs448012 e rs307821 ), PDGFR-α ( rs35597368 ), VEGF-A ( rs2010963, rs699947 e rs1570360 ), IL8 ( rs1126647 ), CYP3A4 ( rs2740574 ), CYP3A5 ( rs776746 ), ABCB1 ( rs1045642, rs1128503 e rs2032582 ) e ABCB2 ( rs2231142 ).

Sono stati arruolati 101 pazienti nel periodo 2007-2010; di questi pazienti 95 sono stati inclusi nelle analisi di tossicità e 89 in quelle di efficacia.

Due polimorfismi missense di VEGFR3 sono risultati associati a una ridotta sopravvivenza libera da progressione con Sunitinib nell’analisi a variabili multiple: rs307826 ( hazard ratio [ HR ] per allele 3.57; p non-aggiustato; 0.00049, p aggiustato: 0.0079 ) e rs307821 ( 3.31; p non-aggiustato: 0.00085, p aggiustato: 0.014 ).

L’allele CYP3A5*1 ( rs776746 ) è risultato associato in un’analisi a variabili multiple a un aumento del rischio di riduzione della dose a causa di tossicità ( HR per allele 3.75; p non-aggiustato: 0.0014, p aggiustato: 0.022 ).

Nessun altro SNP è risultato associato a risposta o a tossicità di Sunitinib.

In conclusione, i polimorfismi in VEGFR3 e CYP3A5*1 potrebbero essere in grado di definire un sottogruppo di pazienti con carcinoma a cellule renali con diminuita risposta e tollerabilità a Sunitinib.
Se confermati, questi risultati dovrebbero promuovere studi di intervento per valutare approcci terapeutici alternativi per i pazienti con tali varianti. ( Xagena2011 )

Garcia-Donas J et al, Lancet Oncol 2011; 12: 1143-1150


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