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Carcinoma al polmone non-a-piccole cellule ROS1-positivo: Taletrectinib associato a risposte sostenute

Lo studio di fase 2 TRUST-I ha mostrato risposte durature nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) ROS1-positivo trattati con Taletrectinib.
Taletrectinib è un inibitore ROS1 orale, che penetra nel cervello, selettivo, di nuova generazione.

Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) confermata valutato da IRC ( Independent Review Committee ) con Taletrectinib è stato del 90,6% (95% CI, 83,33%-95,38%) nei pazienti con tumore NSCLC ROS1-positivo che non avevano ricevuto un precedente inibitore della tirosin-chinasi (TKI) (n = 106); il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato del 95,3% (95% CI, 89,33%-98,45%) e il tempo alla risposta (TTR) mediano è stato di 1,4 mesi (95% CI, 1,38-1,41).

A un follow-up mediano di 23,5 mesi, la durata mediana della risposta ( DoR ) non è stata raggiunta ( NR; 95% CI, 30,4-NR ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana non è stata raggiunta ( 95% CI, 29,1-NR ), con un tasso di PFS a 24 mesi del 70,5%.

I pazienti che avevano precedentemente ricevuto Crizotinib ( n = 66 ) hanno raggiunto un tasso di risposta obiettiva confermato mediano del 51,5% ( 95% CI, 38,88%-64,01% ) quando trattati con Taletrectinib.
Il tasso di controllo delal malattia è stato dell'83,3% ( 95% CI, 72,13%-91,38% ) e il tempo mediano alla risposta è stato di 1,4 mesi ( 95% CI, 1,38-1,41 ).

A un follow-up mediano di 9,7 mesi, la durata mediana della risposta è stata di 10,6 mesi (95% CI, 6,3-NR) e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 7,6 mesi (95% CI, 5,5-12,0) con un tasso di PFS a 9 mesi del 47,4%.
Tra i pazienti con mutazioni G2032R trattati con Taletrectinib, l'ORR confermato è stato del 66,7%.

TRUST-I è stato condotto in Cina e ha arruolato pazienti adulti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico ROS1-positivo e uno stato di performance ECOG di 0 o 1 per ricevere Taletrectinib in monoterapia.
La coorte A ha incluso pazienti che erano naive al trattamento con un inibitore tirosin-chinasico ROS1 e la coorte B ha incluso pazienti precedentemente trattati con Crizotinib; tutti i pazienti hanno ricevuto Taletrectinib 600 mg al giorno e una fase di lead-in di conferma della dose ha valutato la sicurezza dell'agente somministrato a 400 mg e 600 mg al giorno in 3 pazienti ciascuno. L'esposizione mediana a Taletrectinib è stata di 12,2 mesi (intervallo, 0,23-40,04) nello studio.

L'endpoint primario di TRUST-I era il tasso di risposta obiettiva confermato valutato da IRC secondo i criteri RECIST 1.1 e gli endpoint secondari comprendevano durata della risposta, tasso di risposta obiettiva intracranico, tasso di controllo della malattia, tempo alla risposta, sopravvivenza libera da progressione, sicurezza e migliore risposta complessiva.

I pazienti arruolati avevano un'età mediana di 55,0 anni (intervallo, 26-78) e il 26,6% presentava metastasi cerebrali. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (57,8%) e aveva una malattia in stadio IV (93,6%), non aveva mai fumato (73,4%) e un punteggio di performance ECOG di 1 (77,5%).
Il 26% dei pazienti aveva anche ricevuto una precedente terapia antitumorale.

I pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale che non avevano ricevuto un precedente inibitore della tirosin-chinasi (n = 8) hanno raggiunto un tasso di risposta obiettiva confermato intracranico mediano dell'87,5% (95% CI, 47,35%-99,68%) e un tasso DCR del 100,0% (95% CI, 63,06%-100,0%) quando trattati con Taletrectinib.
Tra i pazienti con metastasi cerebrali misurabili che avevano precedentemente ricevuto Crizotinib (n = 15), il tasso di risposta obiettiva confermato per via intracranica era del 73,3% (95% CI, 44,90%-92,21%) e il tasso di controllo della malattia era del 93,3% (95% CI, 68,05%-99,83%).

Il 40,5% dei pazienti nella popolazione di sicurezza (n = 173) ha manifestato un evento avverso emergente dal trattamento (TEAE) che ha portato all'interruzione del trattamento; il 19,1% dei pazienti ha avuto un TEAE che ha portato alla riduzione della dose e il 5,2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di un TEAE.
Tre pazienti hanno manifestato TEAE di grado 5 correlati a Taletrectinib, tra cui insufficienza epatica, polmonite e funzionalità epatica anomala in un paziente precedentemente trattato con Crizotinib.

I TEAE di qualsiasi grado più comuni osservati con il trattamento con Taletrectinib includevano livelli aumentati di aspartato aminotransferasi (AST) (76,3%), diarrea (69,9%), livelli aumentati di alanina aminotransferasi (67,6%), vomito (53,2%), anemia (49,1%), nausea (42,2%), conta dei neutrofili ridotta (26,0%), funzionalità epatica anomala (25,4%) e conta dei globuli bianchi ridotta (25,4%).
I tassi di TEAE neurologici erano bassi e per lo più di grado 1, tra cui vertigini e disgeusia che si sono verificate rispettivamente nel 23% e nel 10% dei pazienti.

In conclusione, è stata osservata una sopravvivenza libera da progressione prolungata indipendentemente dalla linea di terapia. Taletrectinib ha anche dimostrato attività contro le mutazioni di resistenza, tra cui G2032R. ( Xagena2024 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting 2024

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