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Carcinoma ovarico avanzato: Aflibercept riduce il numero di paracentesi ma è associato a perforazioni intestinali

Nelle pazienti con tumore ovarico in stadio avanzato, la necessità di drenaggio dell'ascite maligna si riduce significativamente quando vengono trattate con l'inibitore dell'angiogenesi Aflibercept ( Zaltrap ), ma l'efficacia si accompagna al rischio di perforazione dell'intestino ad esito letale.

La frequenza dell'esecuzione della paracentesi è più che raddoppiata, passando a 55 giorni con Aflibercept rispetto ai 23 giorni con placebo.
Due pazienti non hanno avuto necessità di paracentesi durante il periodo di trattamento di 6 mesi.

Tuttavia, 3 pazienti nel braccio Aflibercept hanno avuto perforazioni intestinali fatali.
Una paziente nel gruppo placebo è morta di sepsi secondaria ad una fistola intestinale.

Questo studio ha dimostrato l'efficacia del blocco del fattore di crescita dell’endotelio vascolare ( VEGF ) nella riduzione dell'ascite maligna, ma ha confermato il significativo rischio clinico di perforazione intestinale fatale in questa popolazione di pazienti con cancro molto avanzato.

Il blocco di VEGF deve essere usato con cautela nel carcinoma ovarico avanzato con carcinomatosi addominale, e il rapporto rischio-beneficio dovrebbe essere valutato in modo approfondito per ogni paziente.

Una complicanza comune del cancro ovarico, l'ascite maligna, ha poche opzioni terapeutiche efficaci, in particolare nelle pazienti con tumori resistenti alla chemioterapia.
Le ripetute paracentesi o il posizionamento di un catetere permanente costituiscono l'unica terapia efficace, ma entrambe le procedure sono spiacevoli e possono avere effetti negativi, quali squilibrio elettrolitico e deplezione di liquidi.

L'ascite maligna insorge quando il fattore VEGF aumenta la permeabilità vascolare.
Studi preclinici hanno mostrato che l'inibizione di VEGF può sopprimere l'ascite e aumentare la sopravvivenza nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato.

Una valutazione su 4 pazienti per Bevacizumab ( Avastin ) come palliativo per l'ascite maligna ha portato a un sostanziale miglioramento sintomatico, senza la necessità di ripetere la paracentesi, e nessuna tossicità di grado 3 e 4 ( Invest New Drugs 2010 ).

Anche case report successivi sono risultati positivi, spingendo verso uno studio clinico randomizzato per Aflibercept.

A differenza dell'anticorpo monoclonale anti-VEGF Bevacizumab, Aflibercept è un recettore decoy ( o falso recettore ), che si lega e neutralizza VEGFA e VEGFB.
Il farmaco inoltre inibisce il fattore di crescita placentare, che riveste un ruolo chiave nell'angiogenesi tumorale e nell'infiammazione.

Uno studio ha arruolato pazienti con tumore ovarico avanzato resistente al trattamento e ascite maligna ricorrente, con necessità 1-4 procedure di paracentesi al mese.
Tutti i trattamenti per il tumore sono stati interrotti almeno 3 settimane prima della randomizzazione.

Il trattamento randomizzato ha avuto una durata di almeno 60 giorni, trascorsi i quali le pazienti hanno potuto scegliere di continuare la terapia in aperto.

L'endpoint primario era il tempo di ripetizione della paracentesi durante il trattamento in doppio cieco.
Gli endpoint secondari consistevano nella frequenza della paracentesi durante trattamento in doppio cieco, i punteggi sui sintomi addominali rilevati durante i primi 60 giorni, e la sicurezza.

L'analisi finale ha riguardato 55 pazienti.

Le pazienti del gruppo placebo avevano un'età media di 53.5 anni rispetto ai 60 nel braccio Aflibercept.

Tre quarti delle pazienti presentavano carcinoma ovarico di tipo sieroso, e la maggioranza aveva tumori scarsamente differenziati.
La popolazione fortemente pretrattata aveva ricevuto una media di 4 terapie precedenti e fino a 11 trattamenti.
La maggioranza ( 30 su 55 ) aveva eseguito 2 procedure di paracentesi nel mese precedente.

I 32 giorni di differenza nel tempo di ripetizione della paracentesi hanno incontrato i criteri prespecificati di significatività statistica ( P=0.0019 ).

Il gruppo Aflibercept ha avuto anche un tempo significativamente più lungo alla paracentesi o alla morte ( 42 vs 18 giorni, P=0.0008 ) e un numero significativamente inferiore di procedure di paracentesi ( mediana di 2.0 vs 4.0, P=0.0035 ).

La sopravvivenza globale non è risultata differente tra i due gruppi ( 16 settimane con placebo, 12.9 settimane con Aflibercept ).

Tutte le pazienti tranne due hanno presentato eventi avversi dovuti al trattamento durante la terapia in doppio cieco. Gli eventi avversi più comuni sono stati vomito, diarrea, stanchezza e tosse.
Gli eventi avversi correlati al blocco di VEGF si sono verificati più spesso nel gruppo Aflibercept, e comprendevano ipertensione, perforazione intestinale, tromboembolismo venoso e proteinuria.

Si sono verificate 3 perforazioni intestinali ad esito fatale nelle prime fasi del ciclo di trattamento con Aflibercept ( ciclo 1 o 2 ) e si sono verificate in associazione con la progressione della malattia.

Nel complesso, 6 pazienti nel gruppo Aflibercept rispetto a 2 nel braccio placebo sono morte per cause non-correlate alla progressione della malattia. ( Xagena2011 )

Fonte: The Lancet Oncology, 2011


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