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Inibitori PD-1 / PD-L1: sicurezza ed efficacia nel carcinoma ovarico in fase avanzata

I risultati di due studi hanno mostrato che gli anticorpi monoclonali contro PD-1 e PD-L1 hanno mostrato segni incoraggianti di attività antitumorale nelle pazienti con tumore ovarico, avanzato, pretrattato.

In uno studio di fase Ib, l'inibitore PD-L1 Avelumab ha dimostrato attività clinica e un profilo di bassa tossicità nelle pazienti non-selezionate, refrattarie al trattamento, con tumore alle ovaie.
Inoltre, in un altro studio di fase Ib, l'inibitore di PD-1 Pembrolizumab ( Keytruda ) ha dimostrato attività nelle pazienti pesantemente pretrattate PD-1-positive.

Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) secondo i criteri RECIST è stato del 10.7% ( 95% CI, 4.7-19.9 ) con Avelumab, dopo una durata mediana del follow-up di 5 mesi.
Con Pembrolizumab, il tasso di risposta obiettiva è stato dell’11.5% ( 95% CI, 2.4-30.2 ) con un di follow-up di 11 mesi.
Gli effetti collaterali in entrambi gli studi sono stati lievi e generalmente gestibili.

Avelumab

In uno studio di fase Ib, 75 pazienti con carcinoma ovarico refrattario o ricorrente hanno ricevuto un trattamento con Avelumab per via endovenosa di 10 mg/kg ogni 2 settimane.
L'età media delle pazienti era di 62 anni.
La maggior parte delle pazienti aveva istologia sierosa ( 70.7% ) e aveva ricevuto in precedenza 3 o più terapie ( 68% ).
La positività per PD-L1 non era richiesta per l'ammissione allo studio.

L'endpoint primario dello studio era la sicurezza e la tollerabilità, con misure secondarie di outcome incentrate su il tasso di risposta obiettiva, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, e lo stato di PD-L1.
Le risposte sono state calibrate secondo i criteri RECIST e i criteri di risposta immuno-correlati ( IRRC ).

Il tasso di malattia stabile è stato pari al 44%, con un tasso di controllo della malattia ( DCR ) del 54.7%.
La durata media del trattamento è stata di 12 settimane, con un tempo mediano alla risposta di 9 settimane.
La durata mediana della risposta è stata di 21 settimane, con il 62.5% delle risposte in corso.

La riduzione di volume del tumore uguale o maggiore del 30% è stata osservata nel 14.7% dei pazienti, compresi quelli con istologia a cellule chiare ( n=2 ).
Tra quelli con riduzione della massa tumorale, 8 hanno presentato risposte parziali secondo i criteri RECIST e 2 sono stati considerati responder per IRRC.

Le risposte sono state valutate in ogni sottogruppo di trattamento, con più alti tassi di risposta obiettiva osservati nelle pazienti con un più basso carico tumorale ( inferiore o uguale a 58mm; n=40 ), minor numero di precedenti terapie ( 1 o meno ), e malattia Platino-sensibile ( intervallo superiore a 12 mesi senza progressione ).

Nel gruppo a basso carico tumorale il tasso di risposta obiettiva secondo RECIST è stato del 15% contro il 5.7% in quelli con un elevato carico tumorale ( superiore a 58 mm; n = 35 ).

Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto in precedenza 3 o più terapie avevano un tasso di risposta obiettiva inferiore rispetto a quelli che avevano ricevuto 1 terapia o meno ( 7.8% vs 21.4% ).
Il tasso di risposta obiettiva nei pazienti con patologia Platino-resistente è stata pari al 9.1% rispetto al 20% nel gruppo Platino-sensibile.

Eventi avversi correlati al trattamento di tutti i gradi sono stati riportati nel 69.3% dei pazienti arruolati. Gli eventi avversi più comuni sono stati di grado 1/2 e hanno incluso: affaticamento ( 16% ), brividi ( 12% ), nausea ( 10.7% ), diarrea ( 10.7% ), reazioni correlate all’infusione ( 8% ), rash ( 8% ), vomito ( 8% ), costipazione ( 5.3% ) e ipotiroidismo ( 5.3% ).

Il tasso di eventi avversi di grado 3 e 4 clinicamente rilevante è stato basso, pari all'8%. Nessun evento avverso di grado 3 correlato al trattamento si è verificato in più di 1 paziente e non ci sono stati eventi avversi di grado 4 o 5, tra cui decessi farmaco-correlati.

Avelumab è un anticorpo IgG1 anti-PD-L1, completamente umano, che inibisce l'interazione tra PD-L1 e PD-1, non interferendo con l’interazione tra PD-1 e PD-L2.
E’ stato anche ipotizzato che l'attività antitumorale può anche essere legata alla citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.

Pembrolizumab

In uno studio di fase Ib è stata valutata la positività per PD-L1 ( espressione maggiore o uguale a 1% ). Dei 96 pazienti esaminati, 49 ( 51% ) sono stati considerati PD-L1-positivi. Questi pazienti hanno continuato a ricevere Pembrolizumab a 10 mg/kg ogni 2 settimane, con 26 soggetti valutabili per la risposta.

L'età media dei pazienti era di 57.5 anni, la maggior parte dei pazienti era di razza bianca ( 61.5% ), l'istologia primaria era adenocarcinoma ( 46.2% ), e il 34.6% dei pazienti presentava carcinoma sieroso ad alto grado.
La terapia adiuvante o neoadiuvante è stata somministrata al 53.8% dei pazienti, e l'80.8% dei pazienti aveva ricevuto, in precedenza, 4 o più terapie.

Il tasso di risposta obiettiva di 11,5% consisteva di: 1 risposta completa ( 3.8% ) e 2 risposte parziali ( 7.7% ).
Riduzione del volume del tumore inferiore al 30% è stata osservata in un ulteriore 11.5% di pazienti.
Sei pazienti ( 23.1% ) hanno presentato una stabilizzazione della malattia, per un tasso di controllo della malattia del 34.6%.
Il tempo mediano alla risposta è stato di 8 settimane e la durata della risposta mediana non è stato ancora raggiunto.

Gli eventi avversi di tutti i gradi hanno interessato il 69.2% dei pazienti, tra cui artralgia ( 23.1% ), diarrea ( 11.5% ), nausea ( 11.5% ), ipotiroidismo ( 11.5% ) e affaticamento ( 7.7% ).
Ipertiroidismo, prurito, rash, e trombocitopenia sono stati osservati nel 7.7% dei pazienti.
L'unico effetto collaterale di alto grado è stato un aumento delle transaminasi ( 3.8% )

Pembrolizumab ha mostrato un profilo di sicurezza e di tossicità gestibile.
Non è stata riscontrata mortalità correlata al trattamento e non ci sono state interruzioni dello studio a causa di eventi avversi correlati al trattamento.

Pembrolizumab è un anticorpo ad alta affinità umanizzato IgG4-kappa diretto contro PD-1. ( Xagena2015 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Meeting, 2015

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