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La combinazione Lenvatinib più Pembrolizumab è attiva nel carcinoma renale a cellule chiare metastatico

La combinazione di Lenvatinib ( Lenvima ) e Pembrolizumab ( Keytruda ) ha mostrato attività antitumorale tra i pazienti con carcinoma renale a cellule chiare metastatico.
La combinazione è anche apparsa ben tollerata.

Lenvatinib è un inibitore multichinasico per os, mentre Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale anti-PD-1.

Studi preclinici hanno indicato che Lenvatinib aumenta l'attività antitumorale del blocco PD-1, compresa una riduzione della popolazione macrofagica associata al tumore e a una up-regulazione degli inibitori della via di segnale PD-1.

Ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center ( Stati Uniti ) hanno condotto uno studio di fase 1b / fase 2 per valutare la combinazione di Lenvatinib e Pembrolizumab in tumori solidi selezionati.

La parte di fase 1b dello studio ha compreso 13 pazienti la cui malattia è progredita dopo il trattamento con terapie approvate.
La popolazione includeva 8 pazienti con carcinoma a cellule renali, 2 con tumore del polmone non-a-piccole cellule, 2 con cancro dell'endometrio e 1 con melanoma.

La fase 2 dello studio comprendeva 30 pazienti ( età media, 62 anni, range, 42-76; 83.3% uomini ) con carcinoma renale a cellule chiare metastatico.
I pazienti avevano ricevuto zero ( n=12 ), uno ( n=10 ) o due ( n=8 ) precedenti linee di terapia sistemica.
Tutti avevano una malattia misurabile secondo i criteri RECIST relativi all'immunità e avevano un ECOG performance status di 0 o 1.

12 pazienti ( 40% ) avevano un sito metastatico, sette pazienti ( 23% ) avevano due siti metastatici e 11 pazienti ( 37% ) avevano tre o più siti metastatici.
I siti più comuni di metastasi erano il polmone ( 73% ), il fegato ( 23% ), i linfonodi ( 23% ) e l'osso ( 20% ).

Quasi tutti i pazienti ( 93% ) erano stati sottoposti in precedenza a nefrectomia, e 7 pazienti ( 23% ) erano stati sottoposti a precedenza radioterapia.

I pazienti hanno ricevuto 20 mg di Lenvatinib per os giornaliero più Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane.

Il tasso di risposta obiettivo ( ORR ) a 24 settimane rappresentava l'endpoint primario.
Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la durata della risposta e la sicurezza.

La durata mediana del trattamento era di 9.5 mesi ( range, 1.1-19.1 ).

Il follow-up mediano era di 9.7 mesi.

A 24 settimane, il 63% ( IC 95%, 44-80 ) dei pazienti ha ottenuto risposta obiettiva. Tutte le risposte erano risposte parziali.

E' stata riportato un maggiore tasso di risposta obiettiva tra i pazienti naive-al-trattamento ( 83%; IC 95%, 52-98 ) rispetto ai pazienti precedentemente trattati ( 50%; IC 95%, 26-74 ).

Durante il periodo di studio, 19 pazienti ( 63% ) hanno ottenuto una risposta parziale; 10 ( 83% ) pazienti naive-al-trattamento, e 9 ( 50% ) pazienti precedentemente trattati.

Dieci pazienti ( 33% ) hanno raggiunto malattia stabile; questi comprendevano due ( 17% ) pazienti naive-al-trattamento e 8 ( 44% ) pazienti precedentemente trattati.

Dodici pazienti nella coorte presentavano tumori PD-L1-positivi, 14 pazienti avevano tumori PD-L1-negativi e 4 pazienti non sono stati sottoposti a test per l'espressione di PD-L1.

Quando i ricercatori hanno valutato il tasso di risposta obiettiva a 24 settimane per stato PD-L1, è emersa una percentuale più alta di pazienti con tumori PD-L1-negativi ( 71%; IC 95%, 42-92 ) rispetto ai tumori PD-L1-positivi ( 58%; IC 95%, 28-85 ) che ha raggiunto una risposta oggettiva.
E' stata, inoltre, riportata una durata mediana della risposta più lunga tra i pazienti con tumori PD-L1-negativi ( non-stimabile versus 10.3 mesi ).

Nell'intera coorte, la sopravvivenza mediana libera da progressione non era stata raggiunta in base ai criteri RECIST di risposta immuno-correlata ( IC 95%, 9.9 versus non-stimabile ) o criteri RECIST v1.1 ( IC 95%, 9.7 vs non-stimabile ).

Le tossicità sono risultate coerenti con quelle precedentemente riportate con i due farmaci .
La maggior parte sono stati gestiti con farmaci di supporto, cambiamenti di dosaggio o interruzioni.

Gli eventi avversi più comuni del trattamento sono stati: stitichezza ( 27% ), eritrodisestesia palmare-plantare ( 27% ), vomito ( 27% ), riduzione del peso corporeo ( 27% ), dispnea ( 23% ), dolore all'estremità ( 23% ), dolore alla schiena ( 20% ), mialgia ( 20% ), congestione nasale ( 20% ) e rash ( 20% ).

Diciotto pazienti ( 60% ) hanno manifestato eventi avversi da trattamento che hanno richiesto la riduzione del dosaggio di Lenvatinib.
Cinque pazienti hanno sperimentato eventi avversi da trattamento con necessità di interruzione della somministrazione del farmaco in studio. Questi eventi comprendevano un caso ciascuno di nefrite autoimmune, dolore alla schiena, mucosite orale, proteinuria e rabdomiolisi.

Quattro pazienti ( 13% ) hanno sperimentato un aumento delle lipasi di grado 3, 1 vomito di grado 3, e 1 dispnea di grado 3. Un paziente ha presentato un aumento delle lipasi di grado 4. ( Xagena2017 )

Fonte: International Kidney Cancer Symposium, 2017

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