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La terapia antivirale può prevenire la recidiva di carcinoma epatocellulare HBV-correlato dopo resezione epatica curativa ?

La resezione chirurgica e il trapianto di fegato sono le uniche terapie curative per il carcinoma epatocellulare, ma meno del 20% dei pazienti può trarre beneficio da queste terapie.

Nei pazienti con tumore solitario e nessuna evidenza di cirrosi, la resezione chirurgica è il trattamento di scelta per il carcinoma epatocellulare. Nei Paesi occidentali questa condizione interessa il 5% circa dei carcinomi epatocellulari, e sale al 40% in Asia.

Il miglioramento nella diagnosi precoce del carcinoma epatocellulare e una valutazione più accurata della funzionalità epatica di base hanno portato a una sopravvivenza a 5 anni dopo resezione superiore al 50%.
Tuttavia, il tasso di recidiva di epatocarcinoma dopo resezione chirurgica rimane alto: 50-70% a 5 anni.

Alcuni studi clinici hanno mostrato una correlazione tra alti livelli di HBV DNA e aumento del rischio di recidiva di carcinoma epatocellulare dopo resezione chirurgica.
Questi dati suggeriscono che la terapia antivirale tesa a sopprimere la replicazione del virus dell’epatite B ( HBV ) potrebbe ridurre il tasso di recidiva di epatocarcinoma.
Elevati livelli sierici di HBV DNA hanno mostrato di rappresentare un forte predittore indipendente di carcinoma epatocellulare.

Il mezzo più efficace per prevenire l’epatocarcinoma HBV-correlato è quello di prevenire l'infezione da HBV ( prevenzione primaria ) mediante vaccinazione.
Per le persone che sono cronicamente infettate, la terapia antivirale, sia a base di Interferone e analoghi nucleosidici o analoghi nucleotidici, ha dimostrato di ridurre l'incidenza di carcinoma epatocellulare ( prevenzione secondaria ).

Un beneficio della terapia antivirale nella prevenzione dell’epatocarcinoma è stata dimostrata in diverse meta-analisi e revisioni sistematiche.

In uno studio, 651 pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi che erano HBeAg positivi o avevano avuto livelli sierici di HBV DNA superiori a 0.7 mEq/ml ( circa 140.000 UI/mL ) sono stati randomizzati a ricevere Lamivudina o placebo.
Dopo una durata mediana del trattamento di 32.4 mesi, il carcinoma epatocellulare è stato diagnosticato nel 3.9% dei pazienti trattati con Lamivudina e nel 7.4% di quelli del gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.49; P=0.05 ).

La terapia antivirale è stata valutata anche nella prevenzione terziaria del carcinoma epatocellulare ( prevenzione delle recidive dopo trattamento curativo ).
Due studi randomizzati e controllati di terapia con Interferone non hanno dimostrato una riduzione della recidiva di epatocarcinoma dopo resezione chirurgica di carcinoma epatocellulare HBV-correlato, ma la durata del trattamento era stata breve in entrambi gli studi.

Lo studio di Wu et al ( JAMA, 2012 ) ha cercato di chiarire se la terapia antivirale fosse associata a ridotto rischio di recidiva di carcinoma epatocellulare correlato al virus HBV dopo resezione curativa.

Sono stati analizzati i dati del Taiwan National Health Insurance Research Database, che copre più del 99% della popolazione di Taiwan; sono stati individuati tutti i pazienti ospedalizzati con diagnosi primaria di carcinoma epatocellulare e che erano stati sottoposti a resezione curativa del fegato nel periodo 2003-2010.
Nell’analisi sono stati inclusi solo i pazienti con infezione da HBV; sono stati esclusi i pazienti con infezione da virus della epatite C ( HCV ), quelli che avevano ricevuto il trattamento antivirale per più di 3 mesi prima del ricovero indice, quelli che avevano ricevuto il trattamento per epatocarcinoma prima del ricovero indice, e quelli che avevano recidiva di carcinoma epatocellulare entro i primi 3 mesi di ammissione indice.
Sono stati identificati i pazienti ( n=518 ) che avevano ricevuto un analogo nucleotidico per HBV ( Lamivudina [ Epivir ], Entecavir [ Baraclude ] o Telbivudina [ Sebivo ] ) per almeno 90 giorni. La coorte di confronto comprendeva 4.051 pazienti non-trattati.

Dall’analisi è emerso che 1.765 pazienti ( 43.6% ) nella coorte non-trattata e 106 pazienti ( 20.5% ) nella coorte trattata hanno sviluppato recidiva di carcinoma epatocellulare.
A 6 anni, l'incidenza cumulativa di recidiva di epatocarcinoma è risultata significativamente inferiore nella coorte trattata ( 45.6% vs 54.6% ), rispetto alla coorte non-trattata ( P inferiore a 0.001 ).
La mortalità complessiva è stata inferiore nella coorte trattata, con mortalità cumulativa a 6 anni del 29% vs 42.4% nella coorte non-trattata ( P inferiore a 0.001 ).
L’analisi stratificata multivariata dopo aggiustamento per il rischio competitivo ( ad esempio, mortalità prima della recidiva di carcinoma epatocellulare ) ha confermato l'associazione tra l'uso di analogo nucleosidico e riduzione del rischio di recidiva di epatocarcinoma a prescindere dall'uso di statine o farmaci anti-infiammatori non-steroidei e nei pazienti non-cirrotici, ma non nei pazienti affetti da cirrosi.

Lo studio di Wu et al ha diversi punti di forza, ma anche limiti, dovuti all’uso di database amministrativi.
Non è chiaro, inoltre, se tutti i pazienti erano stati sottoposti a resezione curativa.
Sono stati selezionati solo i pazienti che avevano ricevuto uno di 3 analoghi nucleosidici per la coorte trattata.
Il periodo osservazionale della coorte non-trattata è iniziato il primo giorno dopo il ricovero indice, mentre il follow-up della coorte trattata ha preso avvio alla data della prima prescrizione di analoghi nucleosidici, che si è verificata, in media, rispettivamente, 0.66 anni e 1.19 anni dopo la resezione chirurgica.
Un’altra limitazione dello studio è rappresentata dalla definizione di recidiva di carcinoma epatocellulare che ha richiesto ri-ospedalizzazione e del trattamento del tumore dopo il ricovero indice. Pertanto, i pazienti che non avevano ricevuto un nuovo trattamento a causa della rapida progressione tumorale o di insufficienza epatica, potrebbero non essere stati conteggiati come aventi recidiva di carcinoma epatocellulare, così come i pazienti che sono stati sottoposti ad ablazione con radiofrequenza a livello ambulatoriale.

In sintesi, lo studio di Wu et altri ha confermato che l'incidenza di recidiva di epatocarcinoma dopo resezione del tumore HBV-correlato è elevata.
L’ipotesi che il trattamento una-volta-al-giorno con analogo nucleosidico o nucleotidico, con trascurabili effetti negativi, sia in grado di prevenire le recidive di carcinoma epatocellulare e diminuire la mortalità è attraente.
I risultati di questo studio non rispondono in maniera definitiva alla domanda se la terapia antivirale dopo resezione curativa di epatocarcinoma associato a infezione da virus HBV sia in grado di prevenire le recidive della malattia.
Dato il lungo intervallo tra il danno cellulare, la trasformazione maligna, e lo sviluppo del tumore, non è realistico aspettarsi che la somministrazione della terapia antivirale per 1-2 anni possa prevenire le recidive di epatocarcinoma, in particolare perché la recidiva precoce è probabilmente dovuta a metastasi del tumore primario.
Tuttavia, gli analoghi nucleosidici o nucleotidici possono ridurre la mortalità a breve termine dopo resezione epatica, in particolare tra i pazienti con cirrosi sottostante, con alti livelli di replicazione del virus HBV, o infiammazione epatica attiva.
Per i pazienti che non vanno incontro a recidiva precoce di carcinoma epatocellulare, la terapia continuata con analoghi nucleosidici o nucleotidici può prevenire i tumori primari de novo e l’ulteriore progressione della malattia epatica, riducendo così la recidiva tardiva di epatocarcinoma e la mortalità a lungo termine.

Ulteriori studi con maggiore durata di trattamento e una migliore caratterizzazione dello stato di replicazione del virus HBV e della malattia epatica sono necessari per determinare l'entità del beneficio e per chiarire se gli analoghi nucleosidici o nucleotidici devono essere somministrati ad alcuni pazienti, o a tutti, dopo trattamento curativo per carcinoma epatocellulare HBV-correlato. ( Xagena2012 )

Lok ASF, JAMA 2012;():1-3. doi:10.1001/jama.2012.12971


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