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L'inibizione di WEE1 è efficace nel carcinoma colorettale metastatico con mutazioni TP53 e RAS: confronto tra Adavosertib e monitoraggio attivo

Gli esiti nel cancro del colon-retto metastatico ( mCRC ) con mutazione RAS rimangono sfavorevoli, e i pazienti hanno opzioni terapeutiche limitate.
Adavosertib è il primo inibitore della chinasi WEE1 a piccola molecola.
Si è ipotizzato che le aberrazioni nella replicazione del DNA osservate nel carcinoma del colon-retto metastatico con mutazioni sia RAS che TP53 sensibilizzino i tumori all'inibizione WEE1.

I pazienti con tumore CRC metastatico di nuova diagnosi sono stati registrati in FOCUS4 e testati per le mutazioni TP53 e RAS.
Quelli con entrambe le mutazioni che erano stabili o che rispondevano dopo 16 settimane di chemioterapia sono stati assegnati in modo casuale ad Adavosertib e a monitoraggio attivo.

Adavosertib ( 250 mg o 300 mg ) è stato assunto per via orale una volta nei giorni 1-5 e nei giorni 8-12 di un ciclo di 3 settimane.

L'esito primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), con un hazard ratio ( HR ) target di 0.5 e 80% di potenza con un livello di significatività unilaterale di 0.025.

FOCUS4-C è stato condotto tra il 2017 e il 2020 durante il quale sono stati registrati 718 pazienti; 247 ( 34% ) presentavano mutazione RAS / TP53.
69 pazienti sono stati randomizzati da 25 ospedali del Regno Unito ( Adavosertib=44; AM=25 ).

Adavosertib è stato associato a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione rispetto a monitoraggio attivo ( mediana 3.61 versus 1.87 mesi; HR=0.35; P=0.0022 ).

La sopravvivenza globale ( OS ) non è migliorata con Adavosertib rispetto a monitoraggio attivo ( mediana 14.0 vs 12.8 mesi; HR=0.92; P=0.93 ).

Nell'analisi dei sottogruppi prespecificati, l'attività di Adavosertib è risultata maggiore nei tumori del lato sinistro ( HR=0.24 ) rispetto al lato destro ( HR=1.02; P interazione=0.043 ).

Il trattamento con Adavosertib è risultato tollerato; le tossicità di grado 3 sono state diarrea ( 9% ), nausea ( 5% ) e neutropenia ( 7% ).

In questo studio randomizzato di fase II, Adavosertib ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione, rispetto a monitoraggio attivo, e ha dimostrato di avere un ruolo come terapia per il carcinoma colorettale con mutazioni RAS/TP53, metastatico.
Sono necessari ulteriori test in questa popolazione con necessità insoddisfatte. ( Xagena2021 )

Seligmann JF et al, J Clin Oncol 2021; 39: 3705-3715

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