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Mutazioni ereditarie nelle donne con carcinoma ovarico

Le mutazioni della linea germinale in BRCA1 e BRCA2 sono relativamente comuni nelle donne con carcinoma delle ovaie, delle tube di Falloppio, e peritoneale [ carcinoma ovarico in seguito ] e causano un notevole aumento del rischio nel corso della vita di questi tumori, ma la frequenza e la rilevanza delle mutazioni ereditarie in altri geni è meno ben caratterizzata.

Sono state determinate la frequenza e l'importanza delle mutazioni germinali nei geni associati al cancro nel carcinoma ovarico.

È stata identificata una popolazione di 1.915 donne con carcinoma ovarico e DNA germinale disponibile presso la Banca dei tessuti ginecologici della University of Washington ( UW ) ( n=570 ) e dagli studi GOG ( Gynecologic Oncology Group ) di fase III 218 ( n=788 ) e 262 ( n=557 ).

Le pazienti sono state arruolate al momento della diagnosi e non sono state selezionate per età o storia familiare.
Il DNA della linea germinale è stato sequenziato da donne con carcinoma ovarico.
Le frequenze di mutazione nel tumore ovarico sono state confrontate con il National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project ( ESP ) e l’Exome Aggregation Consortium ( ExAC ).
Le caratteristiche cliniche e la sopravvivenza sono state valutate in base allo stato mutazionale.

Nel complesso, l’età mediana alla diagnosi era di 60 anni nelle pazienti reclutate da UW e 61 anni nelle pazienti reclutate dagli studi GOG.

Un numero maggiore di donne di razza nera è stato reclutato dagli studi GOG ( 4.3% vs 1.4%; P=0.009 ); ma nelle pazienti reclutate da UW, c'è stata una maggiore percentuale di carcinomi delle tube di Falloppio ( 13.3% vs 5.7%; P minore di 0.001 ); malattia in stadio I e II ( 14.6% vs 0%; gli studi GOG sono stati limitati al cancro in stadio avanzato ); e carcinomi non-sierosi ( 29.9% vs 13.1%, P minore di 0.001 ).

Delle 1.915 pazienti, 280 ( 15% ) avevano mutazioni in BRCA1 ( n=182 ) o BRCA2 ( n=98 ), e 8 ( 0.4% ) avevano mutazioni nei geni di riparazione del DNA mismatch.

Le mutazioni in BRIP1 ( n=26 ), RAD51C ( n=11 ), RAD51D ( n=11 ), PALB2 ( n=12 ), e BARD1 ( n=4 ) erano significativamente più comuni nelle pazienti con tumore ovarico rispetto a ESP o ExAC, presenti nel 3.3%.

Etnia, sottotipo istologico e localizzazione della malattia non sono risultati predittivi della frequenza di mutazione.

Le pazienti con una mutazione BRCA2 dagli studi GOG hanno presentato sopravvivenza libera da progressione ( hazard ratio, HR=0.60; P minore di 0.001 ) e sopravvivenza globale ( HR=0.39; P minore di 0.001 ) più lunghe rispetto alle donne senza mutazioni.

In conclusioni, su 1.915 pazienti con carcinoma ovarico, 347 ( 18% ) portavano mutazioni della linea germinale patogene in geni associati a rischio di carcinoma ovarico.
PALB2 e BARD1 sono geni sospetti per il carcinoma ovarico e, insieme ai geni accertati per il carcinoma ovarico ( BRCA1, BRCA2, BRIP1, RAD51C, RAD51D, MSH2, MLH1, PMS2 e MSH6 ) portano il numero totale di geni sospettati di causare carcinoma ovarico ereditario a 11. ( Xagena2016 )

Norquist BM et al, JAMA Oncol 2016; 2: 482-490

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