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Promettenti risultati per la combinazione di Olaparib e Durvalumab nel carcinoma alla prostata resistente alla castrazione metastatico

I risultati di uno studio di fase II hanno mostrato che l'inibitore PARP Olaparib ( Lynparza ) associato all'inibitore di PD-L1 Durvalumab ( Imfinzi ) esercita attività antitumorale negli uomini non-selezionati con carcinoma prostatico resistente alla castrazione, metastatico ( mCRPC ).

Nello studio, 12 uomini su 17 con tumore mCRPC trattati con la combinazione hanno presentato riduzioni del livello di antigene prostatico specifico ( PSA ); in 8 con diminuzioni di PSA superiori al 50%.

Gli uomini sono stati scelti per lo studio indipendentemente dal loro stato mutazionale del sistema di riparazione del danno del DNA.
La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) radiografica mediana è stata di 16.1 mesi ( IC 95%, 4.5-16.1 ) nella coorte globale.
I pazienti con mutazioni nei meccanismi di riparazione del danno del DNA ( ad es. BRCA2, BRCA1, ATM, CHK2 ) presentavano una sopravvivenza mediana libera da progressione superiore rispetto agli uomini senza mutazioni note nelle vie di riparazione del danno del DNA ( 16.1 vs 4.8 mesi, rispettivamente ).

Circa il 20% dei pazienti con carcinoma prostatico in fase avanzata presenta aberrazioni nel sistema di riparazione del danno del DNA.

In un precedente studio era stato dimostrato che i pazienti con tumore alla prostata resistente alla castrazione metastatico e con aberrazioni del sistema di riparazione del danno al DNA, presentavano una sopravvivenza libera da progressione superiore con Olaparib in monoterapia, rispetto a quelli senza alterazioni nei percorsi di riparazione.

Al contrario, l'inibizione del checkpoint immunitario si era rilevata, finora, fallimentare nel trattamento del cancro alla prostata con l'eccezione dei pazienti i cui tumori mostravano un'elevata instabilità dei microsatelliti.

In uno studio in corso presso il National Cancer Institute ( NCI ) negli Stati Uniti, 17 pazienti precedentemente trattati con Enzalutamide e/o Abiraterone acetato, hanno ricevuto Olaparib al dosaggio di 300 mg per via orale ogni 12 ore più Durvalumab al dosaggio di 1500 mg per via endovenosa ogni 28 giorni.

L'obiettivo principale era la determinazione dell'efficacia misurata mediante sopravvivenza libera da progressione ( PFS ).

Circa il 94% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento con Enzalutamide, il 65% con Abiraterone e il 59% con entrambi i farmaci.
Quasi la metà ( 47% ) era stato trattato in precedenza con una immunoterapia, e il 65% con una precedente chemioterapia.
L'82% presentava uno stato ECOG pari a 1.
Il sito di metastasi era osseo solo nel 29%, e osso / tessuti molli / visceri nel 70%.

Al momento della biopsia pretrattamento, solo 3 pazienti erano noti avere mutazioni nelle vie di riparazione del DNA.
I cali di PSA sono stati osservati nei pazienti che presentavano queste aberrazioni nei percorsi di riparazione del DNA e in alcuni pazienti senza alterazioni.
Diversi pazienti hanno mostrato riduzioni del PSA di una certa entità.
Le risposte si sono rivelate durature.

Gli eventi avversi erano in linea con quelli di precedenti studi con inibitori di PARP e includevano anemia ( 35% ), linfopenia ( 24% ), nausea ( 18% ), affaticamento ( 18% ) e diarrea ( 18% ).
Eventi avversi immuno-correlati comprendevano insufficienza uditiva unilaterale a esordio improvviso in 2 pazienti, neurite ottica in 1 paziente e 1 artrite sieronegativa in 1 paziente. ( Xagena_2018 )

Fonte: Genitourinary Cancers Symposium, 2018

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