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Tislelizumab più chemioterapia rispetto a placebo più chemioterapia come trattamento di prima linea per il carcinoma a cellule squamose dell'esofago avanzato o metastatico: studio RATIONALE-306

Le opzioni per il trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose dell'esofago avanzato sono scarse e gli esiti rimangono scarsi. L'anticorpo anti-PD-1 Tislelizumab ha mostrato attività antitumorale nei pazienti precedentemente trattati con carcinoma a cellule squamose dell'esofago avanzato.

Sono stati riportati i risultati dell'analisi ad interim dello studio RATIONALE-306, che mirava a valutare Tislelizumab più chemioterapia rispetto a placebo più chemioterapia come trattamento di prima linea per il carcinoma a cellule squamose dell'esofago avanzato o metastatico.

Questo studio di fase 3 globale, randomizzato, in doppio cieco, a bracci paralleli, controllato con placebo è stato condotto in 162 centri medici in Asia, Europa, Oceania e Nord America.

Sono stati reclutati pazienti di età maggiore o uguale a 18 anni con carcinoma a cellule squamose dell'esofago non-resecabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico ( indipendentemente dall'espressione di PD-L1 ), ECOG performance status di 0-1 e malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale stratificando per chemioterapia scelta dallo sperimentatore, regione e precedente terapia definitiva, a Tislelizumab 200 mg o placebo per via endovenosa ogni 3 settimane il giorno 1, insieme con una doppietta chemioterapica scelta dallo sperimentatore, comprendente un agente a base di Platino ( Cisplatino 60-80 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 o Oxaliplatino 130 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 ) più una fluoropirimidina ( Fluorouracile 750-800 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1-5 o Capecitabina 1000 mg/m2 per via orale due volte al giorno nei giorni 1-14 ) o Paclitaxel ( 175 mg/m2 per via endovenosa nel giorno 1 ).

Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Ricercatori e pazienti erano in cieco per il trattamento.

L'endpoint primario era la sopravvivenza globale.

L'analisi dell'efficacia è stata effettuata nella popolazione intent-to-treat [ ITT ] ( tutti i pazienti assegnati in modo casuale ) e la sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.

Tra il 2018 e il 2020, sono stati sottoposti a screening 869 pazienti, di cui 649 assegnati in modo casuale a Tislelizumab più chemioterapia ( n=326 ) o placebo più chemioterapia ( n=323 ).

L'età media era di 64.0 anni, 563 su 649 partecipanti ( 87% ) erano maschi, 86 ( 13% ) erano femmine, 486 ( 75% ) erano asiatici e 155 ( 24% ) erano bianchi. 324 dei 326 pazienti nel gruppo Tislelizumab ( 99% ) e 321 dei 323 nel gruppo placebo ( 99% ) hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Al cutoff dei dati nel 2022, il follow-up mediano era di 16.3 mesi nel gruppo Tislelizumab e 9.8 mesi nel gruppo placebo e 196 dei 326 pazienti ( 60% ) nel gruppo Tislelizumab rispetto a 226 dei 323 ( 70% ) nel gruppo placebo erano deceduti.

La sopravvivenza globale ) OS ) mediana nel gruppo Tislelizumab è stata di 17.2 mesi e nel gruppo placebo è stata di 10.6 mesi ( hazard ratio stratificato, HR 0.66; P minore di 0.0001 ). 313 su 324 pazienti ( 97% ) nel gruppo Tislelizumab e 309 su 321 ( 96% ) nel gruppo placebo hanno presentato eventi avversi correlati al trattamento.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 correlati al trattamento sono stati diminuzione della conta dei neutrofili ( 99, 31%, nel gruppo Tislelizumab vs 105, 33%, nel gruppo placebo ), diminuzione della conta dei globuli bianchi ( 35, 11%, vs 50, 16% ) e anemia ( 47, 15%, vs 41, 13% ).

Sono stati ritenuti correlati al trattamento 6 decessi nel gruppo Tislelizumab ( emorragia gastrointestinale e gastrointestinale del tratto superiore n=2, miocardite n=1, tubercolosi polmonare n=1, squilibrio elettrolitico n=1 e insufficienza respiratoria n=1 ) e 4 decessi nel gruppo placebo ( polmonite n=1, shock settico n=1 e morte non-specificata n=2 ).

Tislelizumab più chemioterapia come trattamento di prima linea per il carcinoma a cellule squamose dell'esofago avanzato o metastatico ha fornito una sopravvivenza globale superiore con un profilo di sicurezza gestibile rispetto al placebo più chemioterapia.

Dato che l'analisi ad interim ha raggiunto il suo limite di superiorità per l'endpoint primario, come confermato dal Comitato indipendente di monitoraggio dei dati, questo articolo rappresenta l'analisi primaria dello studio. ( Xagena2023 )

Xu J et al, Lancet Oncology 2023; 24: 483-495

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