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Abiraterone acetato più Prednisone e analogo LHRH è attivo e sicuro nel carcinoma delle ghiandole salivari esprimente AR e resistente alla castrazione

L'obiettivo principale di uno studio di fase II è stato raggiunto, dimostrando per la prima volta che Abiraterone acetato ( Zytiga ) combinato con Prednisone e l'analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante ( LHRH ) è attivo nel carcinoma delle ghiandole salivari resistente alla castrazione e positivo al recettore degli androgeni ( AR+ ).
Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la sopravvivenza osservati con Abiraterone sono clinicamente significativi per un approccio di seconda linea senza chemioterapia.
Non sono stati osservati gravi problemi di sicurezza.

Il carcinoma del dotto salivare ha una notevole somiglianza morfologica e un profilo molecolare simile al carcinoma duttale della mammella di alto grado.
Dal punto di vista molecolare è caratterizzato dall'espressione del recettore degli androgeni, dalle mutazioni di TP53, HRAS, PIK3CA e dall'amplificazione di HER2.
L'espressione di AR è presente in più del 90% dei carcinomi delle ghiandole salivari e nel 20-30% degli adenocarcinomi, non-altrimenti specificati.
La co-espressione di HER2 e di AR varia tra il 35% e il 58% dei carcinomi delle ghiandole salivari.

L'attività della terapia di deprivazione androgenica ( ADT ) nei carcinomi delle ghiandole salivari AR-positivi è stata definita nel corso degli ultimi anni.
Sono state riportate risposte con la terapia ADT, inclusi alcuni casi di remissione completa.
Attualmente è in corso uno studio randomizzato, prospettico, multicentrico per dimostrare l'efficacia della terapia ADT rispetto alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma delle ghiandole salivari AR-positivo recidivato e/o metastatico in prima linea.

Il trattamento ottimale di seconda linea nei pazienti resistenti alla castrazione è ancora sconosciuto.
In questo contesto, le opzioni terapeutiche comprendono il targeting dei percorsi molecolari specifici, ad es. HER2 quando presente, o chemioterapia citotossica.
Nessun trattamento ormonale di seconda linea è stato testato con successo in questo contesto.

Uno studio di fase II a singolo Centro ha valutato l'attività di Abiraterone acetato come trattamento di seconda linea nei pazienti AR-positivi resistenti alla terapia ADT con carcinoma delle ghiandole salivari.

L'endpoint primario dello studio era il tasso ORR confermato. Gli endpoint secondari erano il tasso di controllo della malattia ( DCR ), la sicurezza, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ).

I pazienti erano eleggibili per l'arruolamento in questo studio monocentrico in caso di diagnosi istologica di carcinoma delle ghiandole salivari con sovraespressione di AR, malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, progressione clinica e/o radiologica durante terapia ADT, testosterone sierico soppresso, e nessun limite per il numero di precedenti linee di chemioterapia.
Tutti i pazienti hanno ricevuto Abiraterone 1 g al giorno più Prednisone 10 mg e analogo dell'LHRH fino a progressione o a tossicità inaccettabili.

Dal 2015 al 2019, nello studio sono stati trattati 24 pazienti con carcinomi delle ghiandole salivari AR-positivi, di cui 23 uomini; l'età media era di 65.8 anni.

Il tasso di risposta globale è stato del 21% con 5 risposte parziali e il tasso di controllo della malattia è stato del 62.5%.
La durata mediana della risposta è stata di 5.82 mesi.

La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è stata pari a 3.65 mesi ( intervallo di confidenza [ IC ] al 95% da 1.94 a 5.89 ) e la sopravvivenza mediana è stata pari a 22.47 mesi ( IC al 95% da 6-74 a non-raggiunto ).
La risposta obiettiva alla precedente terapia ADT non era correlata con l'attività di Abiraterone.

Eventi avversi sono stati riportati in 22 casi ( 92% ), in 6 pazienti ( 25% ) di grado 3, di cui 2 hanno presentato affaticamento, 1 vampate, 1 tachicardia sopraventricolare, e 2 eventi non-correlati al farmaco.
Non sono stati registrati eventi avversi di grado 4 o 5 correlati al farmaco.

Il sequenziamento di nuova generazione è stato eseguito solo in 15 casi. Pertanto, un limite di questo studio è la mancanza di un'ampia caratterizzazione biologica nei pazienti con tumori che esprimono AR trattati con Abiraterone.

Dallo studio è emerso che l'Abiraterone in associazione con l'analogo dell'ormone di rilascio ipotalamico delle gonadotropine ( LHRH ) è attivo come trattamento di seconda linea nei carcinomi delle ghiandole salivari che esprimono AR e resistenti alla castrazione.
La valutazione del fenotipo molecolare in questi pazienti potrebbe fornire ulteriori dettagli biologici sui meccanismi di risposta e resistenza alla terapia ADT.
La selezione dei pazienti potrebbe contribuire a migliorare l'efficacia del trattamento, soprattutto in termini di sopravvivenza senza progressione. ( Xagena2021 )

Fonte: Journal of Clinical Oncology, 2021

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