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Variante KRAS e risposta a Cetuximab nel tumore a cellule squamose del testa-collo

C'è una forte necessità di trovare biomarcatori della risposta alla radioterapia e a Cetuximab ( Erbitux ) nel carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato ( HNSCC ) e i biomarcatori in grado di predire l’immunità alterata, consentendo in tal modo un trattamento personalizzato.

L'obiettivo dello studio era quello di verificare se la variante KRAS, una mutazione germinale in un sito microRNA-binding in KRAS, sia un biomarker predittivo di risposta a Cetuximab e di alterata immunità nell’ambito della radioterapia e del trattamento con Cisplatino, ed è stata valutata l'interazione della variante KRAS con lo status di p16 e il fattore di crescita trasformante beta1 ( TGF-beta1 ).

In totale 891 pazienti con tumore HNSCC, avanzato, partecipanti a uno studio di fase 3 di Cisplatino più radioterapia con o senza Cetuximab sono stati inclusi in questo studio, e 413 pazienti con campioni disponibili sono stati genotipizzati per la variante KRAS.

Il DNA genomico è stato testato per la variante KRAS in laboratorio ed è stata valutata la correlazione tra variante KRAS, positività p16, esito e livelli di TGF-beta1 e risposta a Cetuximab.

Su 891 pazienti idonei per le analisi di protocollo ( 786 di sesso maschile, 88.2%, 105 donne, 11.2%, 810 bianchi, 90.9%, 81 non-bianchi, 9.1% ), 413 avevano campioni biologici per i test sulla variante KRAS, e 376 avevano campioni di plasma per la misurazione di TGF-beta1.

70 pazienti ( 16.9% ) avevano la variante KRAS.

Nel complesso, per i pazienti con la variante KRAS, Cetuximab ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) per il primo anno ( hazard ratio, HR=0.31; P=0.04 ) e la sopravvivenza globale ( OS ) negli anni da 1 a 2 ( HR=0.19; P=0.03 ).

C'è stata una significativa interazione della variante KRAS con lo status di p16 per la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati senza Cetuximab.
I pazienti p16-positivi con variante KRAS trattati senza Cetuximab hanno presentato una sopravvivenza libera da progressione peggiore dei pazienti senza variante KRAS ( HR=2.59; P=0.07 ).

C'è stata una significativa interazione a 3 vie tra variante KRAS, status di p16, e trattamento per la sopravvivenza globale ( HR per variante KRAS, Cetuximab e p16 positivo, 0.22; HR per variante KRAS, Cetuximab e p16 negativo, 1.43; HR per variante KRAS, assenza di Cetuximab e p16 positivo, 2.48; HR per variante KRAS, assenza di Cetuximab e p16 negativo, 0.61; P=0.02 ).

I pazienti con variante KRAS avevano livelli significativamente elevati di TGF-beta1 nel plasma ( mediana, 23.376.49 vs 18.476.52 pg/ml; P=0.03 ) e più gravi effetti tossici correlati al trattamento.

In conclusione, i pazienti con variante KRAS con carcinoma del testa-collo a cellule squamose traggono un significativo beneficio dall'aggiunta di Cetuximab alla radioterapia e a Cisplatino, e c’è una significativa interazione tra variante KRAS e status di p16.
Elevati livelli di TGF-beta1 nei pazienti con variante KRAS indicano che Cetuximab può aiutare questi pazienti superando la soppressione della immunità antitumorale indotta da TGF-beta1. ( Xagena2017 )

Weidhaas JB et al, JAMA Oncol 2017; 3: 483-491

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