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Le basi della resistenza alla chemioterapia antitumorale

Ricercatori sostengono che un aumento della produzione e della secrezione della proteina WNT16B da parte dei fibroblasti nel microambiente tumorale svolge un ruolo chiave nel promuovere sia la crescita del cancro sia la resistenza acquisita alla chemioterapia.

Ricercatori, guidati da Peter S Nelson del Fred Hutchinson Cancer Research Center, ha dimostrato che quando i fibroblasti dello stroma sono sottoposti a stress genotossico derivante dalla chemioterapia, aumentano fino a 64 volte la trascrizione di WNT16B, e questo fattore secreto incide direttamente sulla crescita delle cellule tumorali e sulla resistenza alla chemioterapia.

Sperimentalmente i ricercatori hanno dimostrato che l'aumento di trascrizione di WNT16B è evidente nello stroma della prostata umana, della mammella e dei tumori ovarici, precedentemente trattati con la chemioterapia. E quando i ricercatori hanno analizzato in particolare i pazienti con cancro alla prostata sottoposti a chemioterapia neoadiuvante, hanno trovato che alti livelli post-terapia di WNT16B nel microambiente tumorale erano associati a una maggiore probabilità di recidiva del tumore.

Il ruolo nel promuovere la crescita tumorale di WNT16B prodotta da fibroblasti stromali sottoposti a stress genotossico è stata dimostrata incubando le cellule epiteliali neoplastiche in un mezzo condizionato da fibroblasti irradiati ( cioè, con danno al DNA ) e che erano in grado di esprimere e secernere WNT16B, oppure da mezzo condizionato con fibroblasti irradiati che esprimevano shRNA ( piccoli RNA interferenti; short hairpin RNA ) in grado di inibire WNT16B.
I risultati di questa serie di esperimenti hanno mostrato che, in base alla linea cellulare utilizzata, le cellule tumorali coltivate in mezzo condizionato da fibroblasti irradiati con carenza di WNT16B erano 15-35% meno invasive e proliferative di quelle coltivate in mezzo condizionato da fibroblasti irradiati che esprimevano la proteina WNT16B.
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Una relazione tra la crescita del tumore e l’espressione di WNT16B da parte dei fibroblasti stromali è stata dimostrata in vivo, nei topi in cui erano state impiantate cellule tumorali della prostata e fibroblasti della prostata in grado di produrre WNT16B, oppure fibroblasti che esprimevano shRNA in grado di causare silenziamento del gene WNT16B.
La crescita dei tumori, in presenza di fibroblasti esprimenti la proteina WNT16B, era maggiore; i tumori erano meno differenziati e più invasivi, rispetto ai tumori che si sviluppavano in topi impiantati con fibroblasti carenti di WNT16B.

Avendo stabilito che WNT16B può promuovere la crescita del tumore attraverso segnalazione paracrina, i ricercatori hanno cercato di determinare se il mezzo condizionato arricchito di WNT16B da fibroblasti irradiati era in grado di attivare la via di segnalazione canonica di Wnt in diverse linee di cellule di cancro alla prostata, con conseguente sovra-regolazione dei geni bersaglio della beta-catenina, e promozione delle caratteristiche mesenchimali.
I geni bersaglio della beta-catenina sono risultati maggiormente espressi nei tumori con elevati livelli di espressione stromale di WNT16B, rispetto a quelli con bassa espressione di WNT16B.
L’up-regolazione della produzione di WNT16B da parte dei fibroblasti dello stroma esposti a stress genotossico era indotta mediante legame di NF-kB al gene WNT16B.

In un'ultima serie di esperimenti in vivo, i ricercatori del Fred Hutchinson hanno dimostrato che la proteina WNT16B stromale blocca in modo significativo la risposta alla chemioterapia dei tumori alla mammella o alla prostata.

Secondo i ricercatori lo studio fornisce importanti elementi all’ipotesi che i fattori rilasciati nell'ambiente tumorale da parte di cellule non-maligne siano in grado di influenzare la crescita del cancro, l’invasività, e la risposta alla chemioterapia.
I dati riportati hanno indicato che le proteine del microambiente come WNT16B rappresentano bersagli chiave per aumentare l'efficacia delle terapie antitumorali; le strategie focalizzate sull’inibizione dei principali regolatori a monte, come NF-kB, potrebbero essere ancora più efficaci. ( Xagena2012 )

Fonte: Nature Medicine, 2012


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