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Tempesta di citochine dopo la somministrazione di un farmaco sperimentale, TGN1412: le fasi iniziali

Il 13 marzo 2006, 8 volontari maschi sani presero parte ad uno studio clinico di fase I sulla sicurezza di TGN1412, un nuovo anticorpo monoclonale sviluppato dalla società tedesca di biotecnologie TeGenero.

TGN1412 è un anticorpo monoclonale superagonista anti-CD28, in grado di stimolare l’espansione delle cellule T, indipendentemente dal legame del ligando al recettore della cellula T.
A differenza degli altri anticorpi in uso clinico, TGN1412 stimola direttamente la risposta immunitaria.

Negli studi pre-clinici, TGN1412 ha attivato ed espanso in modo preferenziale, le cellule T helper di tipo 2, comportando una linfocitosi con nessun evidenziabile effetto tossico o pro-infiammatorio.

Ai 6 volontari fu infuso per via endovenosa l’anticorpo TGN1412 al dosaggio di 0.1mg/kg di peso corporeo ad una velocità di infusione di 2mg/min; ad altri 2 volontari fu somministrata solo soluzione salina ( placebo ).

Dopo una media di 60 minuti ( range 50-90 ) dall’inizio dell’infusione, in 5 pazienti comparve una grave cefalea, accompagnata da mialgia lombare in tutti e 6 i pazienti dopo una media di 77min ( range: 57-95 ).

Successivamente, durante questa prima fase, i pazienti diventarono irrequieti, con variabili gradi di nausea, vomito, urgenza intestinale o diarrea.
Cinque pazienti ebbero lievi episodi amnestici associati a grave piressia, agitazione, o entrambi.
Tutti i pazienti andarono incontro ad una risposta immunitaria sistemica con eritema e vasodilatazione periferica.

L’ipotensione, definita come caduta della pressione sistolica di 20mmHg o più, si sviluppò in tutti i pazienti in media dopo 240 minuti ( range: 210-280 ) dopo l’infusione, con tachicardia e frequenza cardiaca massimale di 110-145 battiti per minuto.

A tutti i pazienti fu somministrata per via endovenosa una soluzione di Ringer lattato.

La temperatura corporea salì a 39.5-40°C dopo una media di 280 minuti ( range: 240-390 ) dall’infusione dell’anticorpo TGN1412.

A 300 minuti dopo l’infusione, il paziente 1 manifestò segni di insufficienza respiratoria, con tachipnea ed una pressione parziale di O2 arterioso di 52mmHg in condizioni di aria ambiente; la pressione di O2 aumentò con l’aggiunta di ossigeno supplementare.

La radiografia del torace rivelò infiltrati polmonari.

A tutti i pazienti fu somministrata una dose di 200mg di Idrocortisone per via endovenosa in dosi divise con un iniziale bolo di 100mg, mediamente dopo 331 minuti ( range: 315-346 ) dopo l’infusione, in aggiunta ai 10mg di Clorfeniramina per via endovenosa, 1g di Acetaminofene ( Paracetamolo ) per via endovenosa, 4-8mg di Ondansetron per via endovenosa e 0.5-3mg di Metaraminolo.

Vista la gravità delle condizioni, tutti e 6 i pazienti furono ricoverati presso il New York Park and St Mark’s Hospital di Londra ( 1 paziente dopo 12 ore dall’infusione e 5 dopo 16 ore ). ( Xagena2006 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2006


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