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Bevacizumab aggiunto precocemente al trattamento del glioblastoma non migliora la sopravvivenza globale

Il glioblastoma è il più comune tumore maligno primario del cervello adulto e, nonostante i progressi del trattamento negli ultimi anni, la sopravvivenza media dei pazienti arruolati negli studi clinici è inferiore a 16 mesi, con pochi pazienti che vivono oltre i 5 anni.

I glioblastomi sono caratterizzati da angiogenesi, la formazione di nuovi vasi sanguigni che favorisce la crescita tumorale stimolata dal fattore di crescita endoteliale vascolare A ( VEGF-A ) prodotto dal glioblastoma.

Bevacizumab ( Avastin ) è un anticorpo monoclonale contro la produzione di VEGF-A per bloccare la crescita dei vasi sanguigni derivati dal tumore.
Gli studi clinici che hanno valutato l'aggiunta di Bevacizumab alla terapia standard per il glioblastoma ricorrente hanno dimostrato un beneficio clinico e hanno portato all'approvazione del farmaco negli Stati Uniti da parte della FDA ( Food and Drug Administration ) per questa indicazione.

Inoltre, dati preclinici convincenti hanno indicato che le terapie mirate anti-angiogeniche possono normalizzare i vasi sanguigni in rapida formazione del tumore e sottosviluppati, con conseguente miglioramento del trasporto di ossigeno e della chemioterapia al tumore e, potenzialmente, con un miglioramento della radioterapia e della chemioterapia.
Lo studio Radiation Therapy Oncology Group ( RTOG ) 0825 ha esaminato questa ipotesi.

Un totale di 621 partecipanti adulti inclusi nella analisi finale dello studio sono stati arruolati nello studio multicentrico e randomizzato in uno dei due bracci dello studio, con medici all’oscuro del trattamento assegnato.
Tutti i partecipanti sono stati trattati con lo standard di cura ( radioterapia 60 Gy e chemioterapia quotidiana con Temozolomide ).
Bevacizumab ( braccio sperimentale ) o un placebo ( braccio di trattamento standard ) è stato somministrato a partire dalla settimana 4 della radioterapia ed è stato somministrato continuativamente ogni 2 settimane fino a: progressione della malattia; grave tossicità correlata al trattamento; completamento della terapia adiuvante.
Al momento della progressione della malattia, il braccio di trattamento è stato rivelato consentendo di seguire il trattamento con o senza Bevacizumab.

Sono stati riportati i dati in un tempo medio di follow-up di 20.5 mesi, che non hanno rivelato alcuna differenza statistica nella sopravvivenza globale tra i due bracci dello studio ( media 16.1 mesi per il braccio di trattamento standard vs 15.7 mesi per il braccio Bevacizumab ).
Sebbene ci sia stata una differenza nella sopravvivenza libera da progressione ( 7.3 mesi per il braccio placebo vs 10.7 mesi per il braccio Bevacizumab ), il livello prestabilito di beneficio per la sopravvivenza libera da progressione non è stato raggiunto.

Il risultato rilevante è che l'uso precoce di Bevacizumab non trova indicazione.

Si è cercato di capire se la somministrazione di Bevacizumab come trattamento di prima linea migliori la sopravvivenza; dopo confronto dei rischi e dei benefici del trattamento precoce o tardivo si sa che la somministrazione tardiva ritarda il rischio di tossicità.

I partecipanti allo studio sono stati suddivisi equamente tra i bracci dello studio mediante marcatori molecolari prognostici dello stato di metilazione di O6-metilguanina-DNA-metiltransferasi ( MGMT ) del tumore e su un saggio basato su 9 geni tumorali.
Tuttavia non è stato identificato un sottogruppo di pazienti sulla base dell'analisi dei marcatori molecolari che sono sopravvissuti più a lungo dopo la somministrazione di Bevacizumab in prima linea.

Si era ipotizzato che i pazienti con prognosi peggiore, determinata dai loro marcatori tumorali, avrebbero reagito meglio ricevendo Bevacizumab come trattamento di prima linea, dato che avrebbero potuto non sopravvivere per vederne dei vantaggi, o avrebbero reagito abbastanza bene da essere considerati per il trattamento di seconda linea, ma non si è riscontrato questo risultato.

Poiché Bevacizumab è noto per confondere i risultati della risonanza magnetica ( MRI ) utilizzati per valutare la progressione del glioblastoma, lo studio RTOG 0825 ha incorporato una componente di beneficio clinico netto nel disegno dello studio per determinare se la qualità di vita, il peso dei sintomi e i risultati dei test di funzionalità neurocognitiva abbiano confermato lo stato di malattia stabile o migliorata segnalato dalla risonanza magnetica.

Più dell’80% dei partecipanti allo studio ha accettato di prendere parte alla componente dello studio con valutazione dei benefici clinici.
E’ stato dimostrato un maggior declino delle funzioni cognitive dei pazienti nel braccio Bevacizumab rispetto a quelli nel braccio placebo.
E’ stata inoltre rilevata una differenza nella sopravvivenza libera da progressione nel braccio Bevacizumab.
E’ stato riscontrato un aumento complessivo del peso dei sintomi e un declino delle funzioni neurocognitive e in alcune misure della qualità di vita nel corso del tempo confrontando i pazienti trattati con Bevacizumab con quelli trattati con placebo. ( Xagena2014 )

Fonte: American College of Radiology, 2014

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