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Eterogeneità molecolare e risposta alla terapia mirata anti-HER2 in uno studio con Paclitaxel più Trastuzumab con o senza Lapatinib

Il doppio targeting del recettore del fattore di crescita dell’epidermide umano 2 ( HER2 ) è in grado di aumentare i tassi di risposta patologica completa ( pCR ) alla terapia neoadiuvante e migliorare la sopravvivenza libera da progressione nella malattia metastatica.

Lo studio CALGB 40601 ha esaminato l'impatto del doppio blocco di HER2 costituito da Trastuzumab ( Herceptin ) e Lapatinib ( Tykerb ) aggiunti a Paclitaxel ( Taxol ), considerando le caratteristiche tumorali e del microambiente molecolare.
I pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio II a III sono stati sottoposti a biopsia del tumore seguita da assegnazione casuale a Paclitaxel con Trastuzumab da solo ( TH ) o con l'aggiunta di Lapatinib ( THL ) per 16 settimane prima dell'intervento chirurgico.

Un braccio sperimentale di Paclitaxel più Lapatinib ( TL ) è stato chiuso in anticipo.

L'endpoint primario era la risposta patologica completa al seno; gli endpoint correlativi si sono focalizzati sulle caratteristiche molecolari identificate mediante saggi di espressione genica.

Tra 305 pazienti assegnati in modo casuale ( THL, n=118; TH, n=120; TL, n=67 ), il tasso di pCR è stato del 56% con THL e del 46% con TH ( P=0.13 ), senza effetti della duplice terapia nel sottoinsieme positivo al recettore dell'ormone, ma con un aumento significativo di risposta patologica completa con la duplice terapia nelle pazienti con malattia negativa al recettore dell’ormone ( P=0.01 ).

I tumori erano molecolarmente eterogenei per espressione genica utilizzando il sequenziamento di mRNA ( mRNAseq ).

I tassi di risposta patologica completa hanno mostrato significative differenze per sottotipo intrinseco ( HER2 arricchito, 70%; luminale A, 34%; luminale B, 36%; P minore di 0.001 ).

Nell’analisi multivariata il braccio di trattamento, il sottotipo intrinseco, l’espressione genica di amplicone HER2, la firma di mutazione p53, e le firme di cellule immunitarie sono risultati indipendentemente associati con la risposta patologica completa.

La malattia residua post-trattamento è stata in gran parte luminale A ( 69% ).

In conclusione, la risposta patologica completa alla duplice terapia HER2-mirata non è risultata significativamente superiore a quella con la singola terapia HER2-mirata.
L’analisi dei tessuti ha dimostrato un elevato grado di eterogeneità intertumorale rispetto alla genomica tumorale e al microambiente tumorale che hanno influenzato in modo significativo i tassi della risposta patologica completa.
Questi fattori devono essere considerati quando si interpretano e si progettano studi nella malattia HER2-positiva. ( Xagena2016 )

Carey Lisa A et al, J Clin Oncol 2016; 34: 542-549

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