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Combinazione di iper-CVAD con Ponatinib come terapia di prima linea per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia

La combinazione della chemioterapia con un inibitore della tirosin-chinasi è efficace nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia.
Ponatinib ( Iclusig ) è un inibitore di BCR-ABL1 più potente di tutti gli altri inibitori della tirosin-chinasi e sopprime selettivamente i cloni resistenti T315I.
Sono state esaminate l'attività e la sicurezza di una combinazione di chemioterapia e Ponatinib per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia in uno studio di fase 2.

Sono stati arruolati pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia-positiva non precedentemente trattata.
Anche i pazienti che avevano ricevuto meno di due cicli di chemioterapia precedente con o senza inibitori della tirosin-chinasi erano eleggibili.

I pazienti dovevano avere età pari o superiore a 18 anni, avere un ECOG performance status uguale o inferiore a 2, avere una normale funzione cardiaca ( definita da una frazione di eiezione superiore al 50% ) e avere una funzione organica adeguata ( bilirubina sierica minore o uguale a 3.0 mg/dl e creatinina sierica minore o uguale a 3.0 mg/dl, a meno che si ritenesse che concentrazioni più elevate fossero dovute a un tumore ).

I pazienti hanno ricevuto otto cicli di Ciclofosfamide, Vincristina, Doxorubicina e Desametasone iperfrazionato ( iper-CVAD ) in alternanza con Metotrexato ad alte dosi e Citarabina ogni 21 giorni.
Ponatinib 45 mg è stato somministrato giornalmente per i primi 14 giorni del ciclo 1, quindi in modo continuativo per i cicli successivi.
I pazienti in remissione completa hanno ricevuto il mantenimento con Ponatinib 45 mg al giorno con Vincristina e Prednisone mensilmente per 2 anni seguiti da Ponatinib a tempo indeterminato

L'endpoint primario per questo studio era la sopravvivenza libera da eventi.

Sono stati arruolati e trattati 37 pazienti dal 2011 al 2013. Il tasso di sopravvivenza libera da eventi a 2 anni è stato dell'81%.

Gli effetti tossici di grado 3 o superiore includevano infezioni durante l'induzione ( 20 pazienti, 54% ), aumento della concentrazione di aspartato aminotransferasi [ AST ] e alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 14 pazienti, 38% ), eventi trombotici ( 3, 8% ), infarto miocardico ( 3, 8% ), ipertensione ( 6, 16% ), eruzione cutanea ( 8, 22% ) e pancreatite ( 6 pazienti, 16% ).

Due pazienti sono deceduti per infarto miocardico potenzialmente correlato al trattamento; anche un altro paziente è deceduto per infarto miocardico correlato alla sepsi.
Altri due pazienti sono deceduti, uno per emorragia e un altro per infezione; entrambi i decessi ritenuti non-correlati al trattamento.

I primi risultati di questo studio in corso hanno indicato che la combinazione di chemioterapia con Ponatinib è efficace nel raggiungere remissioni sostenute precoci nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia di nuova diagnosi.
Nuove strategie, tra cui la titolazione del dosaggio di Ponatinib e il controllo ottimizzato dei fattori di rischio vascolari, potrebbero ulteriormente migliorare gli esiti. ( Xagena2015 )

Jabbour E et al, Lancet Oncol 2015; 16: 1547-1555

Emo2015 Onco2015, Farma2015