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Leucemia linfatica cronica: la tripla terapia a base di Obinutuzumab, Ibrutinib e Venetoclax, risulta promettente in una sperimentazione di fase 2

I risultati di uno studio di fase 2, che ha valutato tre farmaci mirati orali, hanno mostrato il raggiungimento di remissioni profonde nella leucemia linfatica cronica ( LLC ) dopo trattamento di durata limitata.
Lo studio ha incluso sia pazienti naive-al-trattamento sia pazienti con malattia recidivante / recidivante.

I pazienti in questo studio hanno ricevuto un regime di combinazione costituito da Obinutuzumab ( Gazyvaro ), Ibrutinib ( Imbruvica ) e Venetoclax ( Venclyxto ).
I tre farmaci presentano meccanismi d'azione diversi, con una azione sinergica nei confronti della leucemia linfatica cronica.

E' stato somministrato per primo Obinutuzumab, un anticorpo monoclonale anti-CD20, seguito da Ibrutinib, un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ), e per ultimo Venetoclax, un inibitore BCL-2.

Lo scaglionamento delle dosi aiuta a evitare la sindrome da lisi tumorale ( TLS ), un effetto collaterale potenzialmente mortale che può verificarsi quando troppe cellule tumorali muoiono contemporaneamente, rilasciando il loro contenuto nel flusso sanguigno.
E' nota la possibile comparsa della sindrome da lisi tumorale con Venetoclax; il rischio può essere ridotto iniziando con un basso dosaggio e aumentandolo gradualmente.
Inoltre, è stato dimostrato che il pretrattamento con Obinutuzumab riduce il rischio di sindrome da lisi tumorale.

Lo studio comprendeva 14 cicli di 28 giorni ciascuno. Nel ciclo 1, i pazienti hanno ricevuto solo Obinutuzumab; nel ciclo 2 è stato aggiunto Ibrutinib. Infine, nel giorno 1 del ciclo 3, è stato iniziato Venetoclax al dosaggio di 20 mg al giorno, con incrementi ogni 7 giorni fino al raggiungimento della dose target di 400 mg.
Il protocollo ha inoltre consentito di continuare il trattamento con Ibrutinib in monoterapia dopo aver completato il ciclo 14.

Dei 50 pazienti arruolati, 25 erano naive-al-trattamento e gli altri 25 avevano una malattia recidivante o refrattaria ( RR ), con una mediana di una precedente linea di terapia.

L'endpoint primario era la remissione completa senza malattia minima residua ( MRD ) rilevabile nel sangue o nel midollo osseo, raggiunta nel 28% dei pazienti in entrambi i gruppi.

Il tasso di risposta globale è stato dell'84% tra i pazienti naive-al-trattamento e dell'88% tra i pazienti con malattia recidivante o refrattaria.

Alla fine del periodo di trattamento, il 67% dei pazienti naive-al-trattamento e il 50% dei pazienti con malattia recidivante / refrattaria presentavano una malattia minima residua non-rilevabile, sebbene non tutti avessero raggiunto la remissione completa.

La neutropenia e la trombocitopenia sono stati gli eventi avversi più frequenti, seguiti da ipertensione.
La neutropenia di grado 3 o 4 è stata riscontrata nel 66% dei pazienti, con più eventi nella coorte recidivante o refrattaria.
C'è stato solo un episodio di neutropenia febbrile.
È stato osservato un impatto favorevole sulle prestazioni cognitive sia percepite che oggettive durante il trattamento. ( Xagena2020 )

Fonte: Journal of Clinical Oncology, 2020

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