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Analisi del DNA tumorale circolante per dirigere la terapia nel carcinoma alla mammella avanzato: studio plasmaMATCH

Il test del DNA tumorale circolante ( ctDNA ) potrebbe fornire una valutazione attuale del profilo genomico del cancro avanzato, senza la necessità di ripetere la biopsia del tumore.
Sono state valutate l'accuratezza del test ctDNA nel tumore alla mammella avanzato e la capacità del test ctDNA di selezionare le pazienti per la terapia diretta alla mutazione.

È stato condotto lo studio in aperto, multicoorte, di fase 2a plasmaMATCH sul test ctDNA in 18 ospedali del Regno Unito.
Le partecipanti erano donne di età a partire da 18 anni con tumore mammario avanzato confermato istologicamente ed ECOG performance status di 0-2.

Le pazienti avevano completato almeno una precedente linea di trattamento per il carcinoma mammario avanzato o avevano avuto una recidiva entro 12 mesi dalla chemioterapia neoadiuvante o adiuvante.

Le pazienti sono state reclutate in quattro coorti di trattamento parallele abbinate a mutazioni identificate nel ctDNA: la coorte A comprendeva pazienti con mutazioni ESR1 trattate con Fulvestrant 500 mg intramuscolare a dose prolungata; la coorte B comprendeva pazienti con mutazioni HER2 trattate con Neratinib orale 240 mg, e se positive al recettore degli estrogeni con Fulvestrant intramuscolare a dose standard; la coorte C comprendeva pazienti con mutazioni AKT1 e tumore positivo al recettore degli estrogeni trattate con Capivasertib orale 400 mg più Fulvestrant intramuscolare a dose standard; la coorte D comprendeva pazienti con mutazioni AKT1 e tumore negativo al recettore degli estrogeni o mutazione PTEN trattate con Capivasertib 480 mg orale.

Ogni coorte aveva come endpoint primario il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) confermato.
Per la coorte A, sono state richieste 13 o più risposte su 78 pazienti valutabili per dedurre l'attività, e 3 o più su 16 per le coorti B, C e D.

Tra il 2016 e il 2019, sono state arruolate 1.051 pazienti, con risultati di ctDNA disponibili per 1.034 pazienti.

La concordanza tra la reazione a catena della polimerasi ( PCR ) digitale del ctDNA e il sequenziamento mirato è stata del 96-99% ( n=800, kappa 0.89-0.93 ).
La sensibilità del test ctDNA mediante PCR digitale per le mutazioni identificate nel sequenziamento dei tessuti è stata complessivamente del 93% e del 98% con biopsie contemporanee.

In tutte le coorti, il follow-up mediano combinato è stato di 14.4 mesi. Le coorti B e C hanno raggiunto o superato il numero di risposte target, con 5 su 20 pazienti ( 25% ) nella coorte B e 4 su 18 pazienti ( 22% ) nella coorte C che hanno presentato una risposta.
Le coorti A e D non hanno raggiunto il numero target di risposte, con 6 su 74 pazienti ( 8% ) nella coorte A e 2 su 19 pazienti ( 11% ) nella coorte D che hanno avuto una risposta.

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati: aumento della gamma-glutamiltransferasi ( 13 su 80 pazienti, 16%; coorte A ); diarrea ( 4 su 20, 25%; coorte B ); affaticamento ( 4 su 18, 22%; coorte C ); ed eruzione cutanea ( 5 su 19, 26%; coorte D ).
Si sono verificate 17 reazioni avverse gravi in 11 pazienti, e si è avuto un decesso correlato al trattamento causato da dispnea di grado 4 nella coorte C.

Il test ctDNA offre una genotipizzazione rapida e accurata che consente la selezione di terapie dirette alla mutazione per le pazienti con tumore al seno, con validità clinica sufficiente per l'adozione nella pratica clinica di routine.
I risultati hanno dimostrato l'attività clinicamente rilevante di terapie mirate contro rare mutazioni di HER2 e AKT1, confermando che queste mutazioni potrebbero essere un bersaglio nel trattamento del cancro al seno. ( Xagena2020 )

Turner NC et al, Lancet Oncology 2020; 21: 1296-1308

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