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Crenigacestat, un inibitore della gamma-secretasi, in combinazione con l'immunoterapia con CAR-T diretta all'antigene BCMA nel mieloma multiplo recidivante o refrattario

Gli inibitori della gamma-secretasi ( GSI ) aumentano la densità dell'antigene di maturazione delle cellule B ( BCMA ) sulle plasmacellule maligne e migliorano l'attività antitumorale delle cellule T del recettore chimerico dell'antigene ( CAR ) diretto contro BCMA nei modelli preclinici.

È stata valutata la sicurezza ed è stata identificata la dose raccomandata di fase 2 di cellule CAR-T dirette a BCMA in combinazione con Crenigacestat per soggetti con mieloma multiplo recidivante o refrattario.

È stato condotto uno studio di fase 1, il primo sull’uomo, che ha combinato Crenigacestat con cellule CAR-T con bersaglio BCMA in un singolo Centro oncologico a Seattle, WA, USA.

Sono stati inclusi individui di età pari o superiore a 21 anni con mieloma multiplo recidivante o refrattario, sottoposti in precedenza a trapianto autologo di cellule staminali o malattia persistente dopo più di quattro cicli di terapia di induzione e ECOG performance status pari a 0-2, indipendentemente dalla precedente terapia mirata a BCMA.

Per valutare l'effetto degli inibitori della gamma-secretasi sulla densità superficiale del BCMA sulle plasmacellule del midollo osseo, i partecipanti hanno ricevuto inibitori della gamma-secretasi durante un run-in pretrattamento, costituito da tre dosi somministrate a 48 ore di distanza.

Le cellule CAR-T dirette a BCMA sono state infuse a dosi di 50 x 10(6) cellule CAR-T, 150 x 10(6) cellule CAR-T, 300 x 10(6) cellule CAR-T e 450 x 10(6) cellule CAR-T ( dose cellulare totale ), in combinazione con Crenigacestat da 25 mg somministrato 3 volte alla settimana per un massimo di 9 dosi.

Gli endpoint primari erano la sicurezza e la dose raccomandata di fase 2 di cellule CAR-T dirette a BCMA in combinazione con Crenigacestat, un inibitore della gamma-secretasi orale.

Sono stati arruolati 19 partecipanti tra il 2018 e il 2021; un partecipante non ha proceduto all'infusione di cellule CAR-T dirette a BCMA.
18 partecipanti ( 8 uomini, 44%, e 10 donne, 56% ) con mieloma multiplo hanno ricevuto il trattamento tra il 2018 e il 2021, con un follow-up mediano di 36 mesi.

Gli eventi avversi non-ematologici più comuni di grado 3 o superiore sono stati ipofosfatemia in 14 partecipanti ( 78% ), affaticamento in 11 ( 61% ), ipocalcemia in 9 ( 50% ) e ipertensione in 7 ( 39% ).

In tutto 2 decessi segnalati al di fuori della finestra di raccolta degli eventi avversi di 28 giorni erano correlati al trattamento.
I partecipanti sono stati trattati con dosi fino a 450 x 10(6) cellule CAR+ e la dose raccomandata per la fase 2 non è stata raggiunta.

La combinazione di un inibitore della gamma-secretasi con cellule CAR-T dirette a BCMA sembra essere ben tollerata e il Crenigacestat aumenta la densità dell'antigene target.

Sono state osservate risposte profonde tra i partecipanti pesantemente pretrattati con mieloma multiplo che avevano precedentemente ricevuto una terapia mirata a BCMA e quelli che erano naive alla precedente terapia mirata a BCMA.
Ulteriori studi sugli inibitori della gamma-secretasi somministrati con terapie mirate a BCMA sono giustificati negli studi clinici. ( Xagena2023 )

Cowan AJ et al, Lancet Oncology 2023; 24: 811-822

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