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Neratinib contrasta la resistenza a Trastuzumab nel carcinoma mammario con HER2 amplificato

Trastuzumab ( Herceptin ) ha dimostrato di migliorare gli esiti di sopravvivenza dei pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo. Tuttavia, una percentuale significativa di pazienti HER2 positivi sono intrinsecamente resistenti o sviluppano una resistenza a Trastuzumab.

Sono stati valutati gli effetti di Neratinib, un inibitore panHER irreversibile, in un panel di 36 linee cellulari di cancro al seno.
Sono stati inoltre presi in esame i suoi effetti con o senza Trastuzumab in numerose cellule di carcinoma mammario sensibili e resistenti, nonché un modello di xenotrapianto BT474.

Neratinib ha mostrato di essere significativamente più attivo nelle linee cellulari con HER2 amplificato rispetto a quelle con HER2 non-amplificato.
Neratinib ha diminuito l'attivazione dei 4 recettori HER e ha inibito le vie a valle. Tuttavia, HER3 e Akt si sono riattivati a 24 ore, cosa che è stata impedita dalla combinazione di Trastuzumab e Neratinib.
Neratinib ha anche diminuito pHER2 e pHER3 nelle cellule con resistenza acquisita a Trastuzumab.

Neratinib in combinazione con Trastuzumab ha mostrato un maggiore effetto inibitorio sulla crescita rispetto ai singoli farmaci da soli in 4 linee cellulari positive per HER2.
Inoltre, Trastuzumab in combinazione con Neratinib ha inibito la crescita in cellule SKBR3 e BT474 che avevano acquisito resistenza a Trastuzumab e in un modello di xenotrapianto BT474.

Le linee cellulari con resistenza innata a Trastuzumab hanno mostrato sensibilità a Neratinib, ma la combinazione non ha migliorato la risposta rispetto al solo Neratinib.

I livelli di HER2 e fosfo-HER2 hanno mostrato una correlazione diretta con la sensibilità a Neratinib.

I dati hanno indicato che Neratinib è una terapia anti-HER2 efficace e contrasta la resistenza a Trastuzumab innata o acquisita nel tumore alla mammella HER2 positivo.
Il trattamento combinato Trastuzumab e Neratinib è probabilmente più efficace di ciascun trattamento da solo sia per il cancro al seno sensibile a Trastuzumab sia per i tumori HER2-positivi con resistenza acquisita a Trastuzumab. ( Xagena2013 )

Canonici A et al, Oncotarget 2013; 4: 1592-1605

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