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Concomitante mutazione di EGFR e traslocazione di ALK nel carcinoma polmonare: un confronto fra sequenziamento diretto e applicazione di metodiche altamente sensibili e impatto sulla risposta agli inibitori della tirosin-chinasi

Le mutazioni del gene per il recettore del fattore di crescita dell'epidermide ( EGFR ) e le traslocazioni del gene per la chinasi del linfoma anaplastico ( ALK ) sono generalmente considerate mutuamente esclusive nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ), nonostante siano stati riportati alcuni casi sporadici caratterizzati da una concomitante mutazione di EGFR e alterazione di ALK.

Uno studio clinico è stato condotto allo scopo di valutare la prevalenza di casi di carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con alterazioni concomitanti a carico di EGFR e di ALK utilizzando metodi di rilevamento di mutazioni a diversa sensibilità e di proporre una efficace strategia diagnostica e terapeutica.

Un totale di 1.458 casi di carcinoma polmonare sono stati sottoposti a screening per alterazioni a carico di EGFR e ALK mediante sequenziamento diretto e ibridazione in situ fluorescente ( FISH ), rispettivamente.

Nei 91 pazienti risultati positivi per traslocazione nel gene ALK, la presenza di mutazioni di EGFR è stata verificata con metodo rt-PCR-clamping basato su acido peptidonucleico ( PNA ), tecnologia di sequenziamento NGS mirata e saggio di sequenziamento NGS con arricchimento specifico per identificare determinate mutazioni.

Mutazioni di EGFR e traslocazioni di ALK sono state osservate nel 42.4% ( 612 casi su 1445 ) e nel 6.3% ( 91 casi su 1445 ) dei casi di carcinoma polmonare non-a-piccole cellule mediante sequenziamento diretto e metodica FISH.

Alterazioni concomitanti di EGFR e di ALK sono state riscontrate in 4 casi, corrispondenti al 4.4% ( 4 casi su 91 ) dei casi di carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con traslocazione di ALK.

Ulteriori analisi per lo stato di EGFR, realizzate mediante rt-PCR-clamping basato su PNA, tecnologia di sequenziamento NGS mirata e saggio di sequenziamento NGS con arricchimento specifico per identificare determinate mutazioni hanno portato i tassi di rilevamento delle alterazioni concomitanti di EGFR e ALK rispettivamente all'8.8% ( 8 casi su 91 ), al 12.1% ( 11 casi su 91 ) e al 15.4% ( 14 casi su 91 ) dei casi di carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con gene ALK traslocato.

Fra i 14 pazienti con alterazione concomitante di EGFR e ALK, 3 pazienti trattati con Gefitinib ( Iressa ) hanno mostrato una scarsa risposta al farmaco, con un caso di stabilizzazione della malattia e due casi di progressione della malattia.

Tuttavia, 8 pazienti trattati con inibitori di ALK ( Crizotinib [ Xalkori ] o Ceritinib [ Zykadia ] ) hanno mostrato una buona risposta, con un tasso di risposta dell'87.5% ( con 7 pazienti su 8 che hanno avuto una risposta parziale ) e una sopravvivenza libera da progressione di lunga durata.

In conclusione, una parte dei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule presenta un'alterazione concomitante dei geni EGFR e ALK, con una frequenza di rilevazione di alterazioni concomitanti che aumenta in base alla sensibilità delle metodiche utilizzate.
Dallo studio è inoltre emerso che gli inibitori di ALK sembrano essere efficaci nei pazienti con alterazioni concomitanti dei due geni. ( Xagena2015 )

Won JK et al, Ann Oncol 2015; 348-354

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