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Impatto della variante EML4-ALK sui meccanismi di resistenza e sugli esiti clinici nel tumore al polmone ALK-positivo

I tumori polmonari non-a-piccole cellule ( NSCLC ) ALK-positivi, in fase avanzata, sono efficacemente trattati con inibitori della tirosin-chinasi ( TKI ) di ALK.
Tuttavia, i risultati clinici in questi pazienti variano e il beneficio degli inibitori tirosin-chinasici è limitato a causa della resistenza acquisita.
Dati emergenti suggeriscono che la variante di fusione di ALK può influenzare l'esito clinico, ma la base molecolare per questa associazione è sconosciuta.

Sono stati identificati 129 pazienti con tumore NSCLC ALK-positivo con varianti ALK conosciute.
Le mutazioni di resistenza ALK e gli esiti clinici con inibotori TK di ALK sono stati valutati retrospettivamente in base alla variante ALK.
È stato anche esaminato un set di dati Foundation Medicine di 577 pazienti con tumore NSCLC ALK-positivo.

Le varianti ALK più frequenti erano la variante 1 EML4-ALK in 55 pazienti ( 43% ) e la variante 3 in 51 pazienti ( 40% ).

Sono stati analizzati 77 campioni di biopsia tumorale da pazienti con le varianti 1 e 3 che avevano progredito con un inibitore tirosin-chinasico ALK.

Le mutazioni di resistenza ALK sono risultate significativamente più comuni nella variante 3 rispetto alla variante 1 ( 57% vs 30%; P=0.023 ).

ù In particolare, ALK G1202R era più comune nella variante 3 rispetto alla variante 1 ( 32% vs 0%; P minore di 0.001 ).

L'analisi del database Foundation Medicine ha rivelato associazioni simili della variante 3 con la mutazione di resistenza ALK e con G1202R ( P=0.010 e 0.015, rispettivamente ).

Tra i pazienti trattati con gli inibitori tirosin-chinasici di ALK di terza generazione Lorlatinib, la variante 3 è stata associata a una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto alla variante 1 ( hazard ratio, HR=0.31; P=0.011 ).

In conclusione, varianti specifiche di ALK possono essere associate allo sviluppo di mutazioni di resistenza ALK, in particolare G1202R, e forniscono un legame molecolare tra variante ed esito clinico.
La variante ALK rappresenta quindi un fattore potenzialmente importante nella selezione degli inibitori ALK di prossima generazione. ( Xagena2018 )

Lin JJ et al, J Clin Oncol 2018; 36: 1199-1206

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