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Induzione di MET mediante radiazioni ionizzanti e suo ruolo nella radioresistenza e nella crescita invasiva del cancro

La radiazione ionizzante viene utilizzata con successo nella terapia del cancro, tuttavia, in un sottogruppo di pazienti, qualche cellula tumorale radioresistente riesce a sopravvivere e causa una recidiva di malattia con progressione metastatica.

L’oncogene MET codifica per il recettore del fattore di crescita degli epatociti ( HGF ) e guida la crescita invasiva, un programma rigenerativo e di pro-sopravvivenza attivato in modo eccessivo nelle metastasi.

È stato condotto uno studio nel quale linee cellulari tumorali umane ( MDA-MB-231, MDA-MB-435S, U251 ) sono state sottoposte a dosi terapeutiche di radiazioni ionizzanti.

MET è stato inibito con il silenziamento dell’RNA o con inibitori chinasici a piccole molecole ( PHA665752 o JNJ-38877605 ).

Le combinazioni di terapia mirata contro MET e radioterapia sono stati valutati in xeno-trapianti di MDA-MB-231 e U251 ( n=5-6 topi per gruppo ).

Dopo l’irradiazione, l’espressione di MET nelle linee cellulari è aumentata fino a 5 volte attraverso l’attivazione di ATM e NF-κB.

La sovra-espressione di MET ha aumentato la fosforilazione ligando-indipendente di MET e la traduzione del segnale, e ha reso le cellule più sensibili a HGF.

Le cellule irradiate sono diventate più invasive attraverso un meccanismo dipendente da MET che è risultato ulteriormente aumentato in presenza di HGF.

Il silenziamento di MET con siRNA o inibizione della sua attività chinasica mediante il trattamento con PHA665752 o JNJ-38877605 ha contrastato l’invasività indotta dalla radiazione, promosso l’apoptosi e prevenuto la ripresa della proliferazione cellulare dopo irradiazione in vitro.

Il trattamento con inibitori di MET ha aumentato l’efficacia della radiazione ionizzante nel fermare la crescita o nell’indurre la regressione di xeno-tumori ( al giorno 13, xenotumori U251, aumento medio di volume rispetto al volume medio del tumore al giorno 0: veicolo= 438%, 5 Gy radiazione ionizzante ( IR )=151%, 5 Gy IR + JNJ-38877605=76%; differenza, IR vs JNJ-38877604 + IR=75%, P=0.01 ).

In conclusione, la radiazione ionizzante induce sovra-espressione e attività dell’oncogene MET attraverso la via di segnale ATM-NF-κB; MET, a sua volta, promuove l’invasione cellulare e protegge le cellule dall’apoptosi, supportando quindi la radioresistenza.
I farmaci che hanno come bersaglio MET aumentano la radiosensibilità delle cellule tumorali e prevengono l’invasività indotta da radiazione. ( Xagena2011 )

De Bacco F et al, J Natl Cancer Inst 2011; 103: 645-661


Onco2011