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Inibitori del checkpoint in combinazione con radioterapia stereotassica corporea nei pazienti con tumori solidi avanzati: studio CHEERS

Sebbene gli inibitori del checkpoint immunitario ( ICI ) mirati a morte cellulare programmata 1 ( PD-1 ) e al ligando 1 del PD-1 ( PD-L1 ) abbiano migliorato l'esito per molti tipi di cancro, la maggior parte dei pazienti non-risponde alla monoterapia con inibitori del checkpoint immunitario.

La radioterapia ipofrazionata ha il potenziale di migliorare il rapporto terapeutico degli inibitori del checkpoint immunitario.

È stata valutata l'aggiunta della radioterapia agli inibitori del checkpoint immunitario rispetto alla monoterapia con inibitori del checkpoint immunitario nei pazienti con tumori solidi avanzati.

Uno studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, in aperto, è stato condotto in 5 ospedali belgi e ha arruolato partecipanti nel periodo 2018-2020.

Erano ammissibili pazienti di età pari o superiore a 18 anni con melanoma localmente avanzato o metastatico, carcinoma a cellule renali, carcinoma uroteliale, carcinoma a cellule squamose del testa-collo o carcinoma polmonare non-a-piccole cellule.

In totale 99 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al braccio di controllo ( n=52 ) o al braccio sperimentale ( n=47 ). Di questi, 3 pazienti ( 1 nel braccio di controllo vs 2 nel braccio sperimentale ) hanno ritirato il consenso e quindi non sono stati inclusi nell'analisi. Le analisi dei dati sono state eseguite nel periodo 2022-2023.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere inibitori del checkpoint immunitario anti-PD-1 / anti-PD-L1 da soli come standard di cura ( braccio di controllo ) o combinati con radioterapia stereotassica corporea 3 x 8 gray fino a un massimo di 3 lesioni prima del secondo o terzo ciclo di inibitori del checkpoint immunitario, a seconda della frequenza di somministrazione ( braccio sperimentale ).

La randomizzazione è stata stratificata in base ai risultati istologici del tumore e al carico di malattia ( 3 o meno o più di 3 lesioni tumorali ).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) secondo i criteri di valutazione della risposta immunitaria nei tumori solidi.
Gli endpoint secondari chiave includevano la sopravvivenza globale ( OS ), il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), il tasso di controllo locale e gli effetti tossici.
L’efficacia è stata valutata nella popolazione intention-to-treat ( ITT ), mentre la sicurezza è stata valutata nella popolazione trattata.

Tra i 96 pazienti inclusi nell'analisi ( età media, 66 anni; 76 femmine, 79% ), 72 ( 75% ) avevano più di 3 lesioni tumorali e 65 ( 68% ) avevano ricevuto almeno 1 precedente linea di trattamento sistemico al momento dell'inclusione.

In tutto 7 pazienti assegnati al braccio sperimentale non hanno completato il ciclo di radioterapia prescritto dallo studio a causa della progressione precoce della malattia ( n=5 ) o di malattie intercorrenti ( n=2 ).

Con un follow-up mediano di 12.5 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2.8 mesi nel braccio di controllo rispetto a 4.4 mesi nel braccio sperimentale ( hazard ratio, HR=0.95; P=0.82 ).

Tra il braccio di controllo e quello sperimentale, non è stato osservato alcun miglioramento della sopravvivenza mediana globale ( 11.0 vs 14.3 mesi; HR=0.82; P=0.47 ) e il tasso di risposta obiettiva  non è stato diverso in modo statisticamente significativo ( 22% vs 27%; P=0.56 ), nonostante un tasso di controllo locale del 75% nei pazienti irradiati.

Effetti tossici acuti correlati al trattamento di qualsiasi grado e di grado 3 o superiore si sono verificati nel 79% e 18% dei pazienti nel braccio di controllo rispetto al 78% e 18% nel braccio sperimentale, rispettivamente.
Non si sono verificati eventi avversi di grado 5.

Questo studio clinico randomizzato di fase 2 ha dimostrato che, sebbene sicura, l'aggiunta della radioterapia stereotassica subablativa di un numero limitato di lesioni metastatiche alla monoterapia con inibitori del checkpoint immunitario non è riuscita a mostrare un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione o della sopravvivenza globale. ( Xagena2023 )

Spaas M et al, JAMA Oncol 2023; 9: 1205-1213

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