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Sicurezza e tollerabilità della combinazione Idelalisib, Lenalidomide e Rituximab nel linfoma recidivante e refrattario

Una nuova generazione di agenti biologici e mirati potrebbe potenzialmente sostituire gli agenti citotossici tradizionali nel linfoma.
La combinazione Lenalidomide ( Revlimid ) e Rituximab ( Mabthera ) è stata ritenuta una terapia sicura e promettente basandosi sui dati disponibili.
Idelalisib ( Zydelig ) è un inibitore della fosfatidilinositolo 3-chinasi delta ( PI3K-delta ) orale che ha una attività promettente come monoterapia nei linfomi refrattari indolenti.

L'obiettivo principale di due studi è stato quello di determinare la dose massima tollerata di Lenalidomide in combinazione con Rituximab e Idelalisib nel linfoma follicolare e a cellule del mantello recidivato.

A051201 ( linfoma a cellule del mantello ) e A051202 ( linfoma follicolare ) erano studi di fase 1.
I pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato, istologicamente documentato, che non avevano ricevuto in precedenza Lenalidomide o Idelalisib ( A051201 ) sono stati avviati a Lenalidomide orale 15 mg nei giorni 1-21 in un ciclo di 28 giorni, Idelalisib orale 150 mg due volte al giorno con cicli continui di 28 giorni e Rituximab per via endovenosa 375 mg/m2 settimanalmente durante il ciclo 1.

I pazienti con linfoma follicolare istologicamente documentato recidivato e tempo alla progressione di 6 mesi o più dall'ultimo regime contenente Rituximab ( A051202 ) sono stati avviati a Lenalidomide orale 10 mg nei giorni 1-21 ogni 28 giorni e a Idelalisib orale 150 mg due volte al giorno con cicli continui di 28 giorni e Rituximab per via endovenosa 375 mg/m2 nel ciclo 1, giorno 8, giorno 15, giorno 22 e ciclo 2, giorno 1.

Gli endpoint primari degli studi erano la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di Idelalisib con Lenalidomide e Rituximab nei pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato ( A051201 ) e linfoma follicolare recidivato ( A051202 ).

Tra il 2013 e il 2014 sono stati arruolati 11 pazienti ( 3 con linfoma a cellule del mantello e 8 con linfoma follicolare ).
Tra i primi 8 pazienti, 4 hanno avuto tossicità impreviste limitanti la dose: sindrome da sepsi di grado 4, ipotensione di grado 4 con rash e febbre di grado 3, elevazione della aspartato aminotransferasi ( AST ) di grado 4 o della alanina aminotransferasi ( ALT ) con febbre e infezione polmonare di grado 3 con rash maculopapulare di grado 3.

L'esordio dei sintomi è avvenuto 9-20 giorni dopo l'inizio del trattamento, in coincidenza con le infusioni di Rituximab.
Entrambi gli studi sono stati modificati per rimuovere Rituximab, ma 2 su 3 pazienti aggiuntivi hanno presentato rash di grado 3 e uno ha avuto un aumento di AST di grado 3.

Entrambi gli studi sono stati chiusi definitivamente.

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati l'aumento di ALT ( 2 su 3, 67% ) ed eruzione cutanea ( 2 su 3, 67% ) nei pazienti con linfoma a cellule del mantello e neutropenia ( 5 su 8, 63% ) e rash ( 4 su 8, 50% ) per i pazienti con linfoma follicolare.
L'endpoint primario di sicurezza e tollerabilità non è stato raggiunto.

La combinazione di Idelalisib, Lenalidomide e Rituximab in questi studi è eccessivamente tossica.
Gli effetti off-target, le interazioni farmacologiche e le tossicità emergenti dovrebbero essere attentamente valutati quando si studiano gli agenti biologici in combinazione e non dovrebbero mai essere attuati al di fuori di una sperimentazione clinica. ( Xagena2017 )

Smith SM et al, Lancet Haematology 2017; 4; 176-182

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