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Tumore alla mammella ER+ in fase precoce: i farmaci ipocolesterolemizzanti, associati alla terapia endocrina adiuvante, potrebbero ridurre il rischio di recidiva

Le pazienti con un tumore alla mammella con recettore per gli estrogeni positivo ( ER+ ), che assumono farmaci che abbassano i livelli di colesterolo mentre si sottopongono a terapia endocrina adiuvante hanno mostrato esiti clinici favorevoli.
Queste sono le conclusioni di una analisi dello studio randomizzato BIG 1-98.

I possibili effetti antitumorali dei farmaci ipocolesterolemizzanti, che comprendono le statine, possono essere dovuti ad abbassamento sistemico dei livelli di colesterolo e del metabolita 27-idrossicolesterolo.
Il 27-idrossicolesterolo agisce come un ligando del recettore degli estrogeni, ed ha dimostrato di regolare la crescita tumorale ER-dipendente.

I ricercatori hanno quindi ipotizzato che gli ipocolesterolemizzanti, in combinazione con la terapia endocrina, fossero in grado di migliorare gli esiti del tumore alla mammella.
Per verificare l’ipotesi, sono stati utilizzati i dati dello studio BIG ( Breast International Group ) 1-98.

BIG 1-98 è uno studio di fase III randomizzato e in doppio cieco che ha coinvolto 8010 donne in post-menopausa con diagnosi di carcinoma mammario ER+ in stadio precoce, arruolate tra il 1998 e il 2003.
Lo studio prevedeva due diversi confronti: nel primo si sono confrontati Tamoxifene 20 mg con Letrozolo 2.5 mg per 5 anni; nel secondo il confronto ha riguardato Tamoxifene per 2 anni seguito da Letrozolo per 3 anni versus Letrozolo per 2 anni seguito da Tamoxifene per 3 anni.

Sono stati misurati i livelli sistemici di colesterolo totale e l'utilizzo di farmaci ipocolesterolemizzanti al basale e ogni 6 mesi per un periodo fino a 5.5 anni.

In totale, 637 pazienti ( 8% ) aveva già una precedente esposizione a un farmaco ipocolesterolemizzante al momento di iniziare la terapia endocrina.
Queste pazienti hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva ( DFS ) ( hazard ratio, HR=0.82; IC al 95% 0.68-0.99 ) e del rischio di recidiva del tumore alla mammella ( HR=0.83; IC al 95% 0.65-1.06 ), rispetto a quelle che non erano state esposte a questi farmaci ipocolesterolemizzanti prima della terapia ormonale.

Un totale di 7326 pazienti non erano state esposte in precedenza ai farmaci abbassanti il colesterolo al momento dell’avvio della terapia endocrina.
Di queste, 789 ( 10.8% ) hanno iniziato ad assumere ipocolesterolemizzanti durante la terapia endocrina ( in 318 casi era la monoterapia con Letrozolo, in 189 la sequenza di Tamoxifene e Letrozolo, in 176 la sequenza di Letrozolo e Tamoxifene e in 106 la monoterapia con Tamoxifene ).

Nei 5 anni di trattamento, il 5% delle pazienti trattate con Tamoxifene ha iniziato ad assumere un farmaco per abbassare il colesterolo contro il 18% tra quelle trattate con Letrozolo, il 15% tra quelle trattate con la sequenza di Tamoxifene e Letrozolo e il 14% tra quelle trattate con la sequenza di Letrozolo e Tamoxifene.

I modelli strutturali marginali di Cox, hanno mostrato che l'avvio di farmaci ipocolesterolemizzanti durante la terapia endocrina è associato a un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia ( HR=0.79; IC al 95% 0.66-0.95 ), dell’intervallo libero da tumore alla mammella ( HR=0.76; IC al 95% 0.6- 0.97 ) e dell’intervallo libero da recidiva a distanza ( HR=0.74; IC al 95% 0.56-0.97 ).

Nelle analisi che hanno interessato i due gruppi sottoposti a monoterapia, nel braccio trattato con il solo Tamoxifene l'avvio di farmaci per l’abbassamento dei livelli di colesterolo non ha aggiunto benefici significativi riguardo alla sopravvivenza libera da malattia ( HR aggiustato, aHR=0.99; IC al 95% 0.56-1.74 ), dell’intervallo libero da tumore alla mammella ( aHR=0.85; IC al 95% 0.42-1.74 ) e dell’intervallo libero da recidiva a distanza ( aHR=0.57; IC al 95% 0.24-1.35 ); in quello trattato con il solo Letrozolo è stata riscontrata una tendenza non-significativa verso un beneficio in termini sia di sopravvivenza libera da malattia ( aHR=0.66; IC al 95% 0.40-1.08 ) sia di intervallo libero da tumore alla mammella ( HR=0.77; IC al 95% 0.40-1.48 ) sia di intervallo libero da recidiva a distanza ( aHR=0.7; IC al 95% 0.31-1.59 ).

L’evidenza che è emersa dallo studio osservazionale giustifica la conduzione di un ampio studio clinico prospettico, randomizzato, per confermare il beneficio dei farmaci ipocolesterolemizzanti assunti in concomitanza con la terapia endocrina per il tumore alla mammella. ( Xagena2017 )

Fonte: Journal of Clinical Oncology, 2017

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