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Evorpacept da solo e in combinazione con Pembrolizumab o Trastuzumab nei pazienti con tumori solidi avanzati: studio ASPEN-01

Sia le risposte immunitarie innate che quelle adattative sono componenti importanti dell'immunità antitumorale.
L'interazione CD47-SIRP-alfa potrebbe rappresentare un importante percorso utilizzato dalle cellule tumorali per eludere la sorveglianza immunitaria.

Sono state valutate la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività antitumorale di Evorpacept, una proteina bloccante CD47 ad alta affinità con una regione IgG Fc inattiva in pazienti con tumori solidi.

È stato condotto un primo studio nell'uomo di fase 1 sull'aumento della dose e sull'espansione della dose, in aperto, multicentrico in 9 ospedali e una clinica negli Stati Uniti e in Corea.
I pazienti eleggibili per le fasi di aumento della dose e di sicurezza erano di età pari o superiore a 18 anni con diagnosi istologica o citologica di tumori solidi avanzati o metastatici senza terapia standard disponibile, malattia misurabile o non-misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 e un punteggio ECOG performance status di 0 o 1.

Nella fase di aumento della dose i pazienti hanno ricevuto Evorpacept per via endovenosa a 0.3, 1.3 o 10 mg/kg una volta alla settimana in cicli di 21 giorni, o 30 mg/kg una volta ogni due settimane in cicli di 28 giorni.

Nella fase iniziale di sicurezza, ai pazienti è stata somministrata la dose massima tollerabile di Evorpacept dalla fase di aumento della dose più Pembrolizumab ( Keytruda ) per via endovenosa ( 200 mg somministrati una volta ogni 3 settimane ) oppure Trastuzumab ( Herceptin ) per via endovenosa ( dose di carico di 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane ).

Nella fase di espansione della dose, ulteriori pazienti di età pari o superiore a 18 anni con tumori maligni avanzati di seconda linea o di linea successiva sono stati arruolati in tre coorti parallele: a quelli con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ( HNSCC ) e a quelli con tumore del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) hanno ricevuto la dose massima tollerata di Evorpacept più Pembrolizumab per via endovenosa ( 200 mg somministrati una volta ogni 3 settimane ), e ai pazienti con tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo è stata somministrata la dose massima tollerata di Evorpacept più Trastuzumab per via endovenosa ( dose di carico di 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane ) fino a progressione della malattia, ritiro volontario dallo studio, o tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario era la dose massima tollerata di Evorpacept somministrato come agente singolo e in associazione con Pembrolizumab o Trastuzumab, misurato dall'insorgenza di tossicità dose-limitanti durante il primo ciclo, ed è stato valutato in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di Evorpacept.
Gli esiti secondari includevano la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antitumorale di Evorpacept, da solo o in combinazione con Pembrolizumab o Trastuzumab.

L'outcome primario, la sicurezza e la tollerabilità sono stati valutati in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di Evorpacept e l'attività antitumorale è stata valutata in coloro che avevano ricevuto almeno una dose del trattamento in studio ed erano stati sottoposti ad almeno una valutazione del tumore post-basale.

Tra il 2017 e il 2019, 110 pazienti hanno ricevuto Evorpacept in monoterapia ( n=28 ), Evorpacept più Pembrolizumab ( n=52 ) o Evorpacept più Trastuzumab ( n=30 ) e sono stati inclusi nella analisi di sicurezza.

Il follow-up mediano è stato di 29.1 mesi nella coorte in monoterapia, 27.0 mesi nella coorte Evorpacept più Pembrolizumab e 32.7 mesi nella coorte Evorpacept più Trastuzumab.

In tutto 2 ( 7% ) tossicità dose-limitanti nel primo ciclo sono state riportate in pazienti che avevano ricevuto Evorpacept in monoterapia: neutropenia con infezione associata in un paziente con tumore della giunzione gastroesofagea che ha ricevuto 3 mg/kg una volta alla settimana, e trombocitopenia con sanguinamento associato in un paziente con tumore del pancreas che ha ricevuto 30 mg/kg una volta ogni due settimane.

Non è stata raggiunta la dose massima tollerata; le dosi massime somministrate sono state 10 mg/kg una volta a settimana o 30 mg/kg una volta ogni due settimane.
La dose di 10 mg/kg una volta a settimana è stata utilizzata nelle coorti di espansione in combinazione con Pembrolizumab o Trastuzumab.

Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni di grado 3 o maggiore sono stati trombocitopenia con Evorpacept in monoterapia ( 2 pazienti, 7% ) ed Evorpacept più Pembrolizumab ( 2, 4% ), e trombocitopenia ( 2, 7% ) e neutropenia ( 2, 7% ) con Evorpacept più Trastuzumab.
Nei pazienti che hanno ricevuto Evorpacept in monoterapia, sono stati segnalati 4 eventi avversi gravi correlati al trattamento.

Sono stati segnalati 5 eventi avversi gravi correlati al trattamento correlati a Evorpacept più Pembrolizumab ed è stato segnalato un evento avverso grave associato a Evorpacept più Trastuzumab.

Nei pazienti valutabili per la risposta nella fase di aumento della dose ( n=15 ) trattati con Evorpacept in monoterapia una volta alla settimana, 4 ( 27% ) hanno presentato una migliore risposta globale di malattia stabile ( 2 hanno ricevuto 0.3 mg/kg, 1 ha ricevuto 3 mg/kg e 1 ha ricevuto 10 mg/kg ); negli 11 pazienti che hanno ricevuto Evorpacept in monoterapia alla dose più alta di 30 mg/kg una volta ogni due settimane, 2 ( 18% ) hanno avuto malattia stabile.

Nella coorte di espansione della dose, le risposte complessive sono state registrate in 4 su 20 pazienti ( 20.0% ) con tumore HNSCC che hanno ricevuto Evorpacept più Pembrolizumab, in 1 ( 5.0% ) su 20 pazienti con tumore NSCLC che hanno ricevuto Evorpacept più Pembrolizumab e in 4 ( 21.1% ) su 19 pazienti con tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea che hanno ricevuto Evorpacept più Trastuzumab.

I risultati di sicurezza hanno fornito elementi a sostegno dell'uso di Evorpacept in combinazione con Pembrolizumab o Trastuzumab per i pazienti con tumori solidi avanzati.
I risultati preliminari dell'attività antitumorale sono a sostegno delle future indagini su Evorpacept in combinazione con Pembrolizumab o Trastuzumab in pazienti con HNSCC, tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea e tumore al polmone non-a-piccole cellule. ( Xagena2021 )

Lakhani NJ et al, Lancet Oncology 2021; 22: 1740-1751

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