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Trastuzumab deruxtecan nei pazienti con tumore colorettale metastatico che esprime HER2: studio DESTINY-CRC01

L'amplificazione di HER2 è stata identificata nel 2-3% dei pazienti con tumore del colon-retto, sebbene attualmente non ci siano terapie mirate contro HER2 approvate per il tumore del colon-retto.

Sono state studiate l'attività antitumorale e la sicurezza di Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ), un coniugato anticorpo-farmaco con anticorpo umanizzato anti-HER2 e inibitore della topoisomerasi I, nei pazienti con tumore colorettale metastatico che esprime HER2.

DESTINY-CRC01 è uno studio di fase 2 in aperto che ha reclutato pazienti da 25 cliniche e ospedali in Italia, Giappone, Spagna, Regno Unito e Stati Uniti.
I pazienti eleggibili avevano un tumore del colon e del retto metastatico che esprimeva HER2 che era progredito con due o più regimi precedenti ( terapie mirate a HER2 diverse da Trastuzumab deruxtecan consentite ), avevano un'età pari o superiore a 18 anni ( 20 anni o più in Giappone ), avevano un punteggio ECOG performance status di 0 o 1 e avevano tumori wild-type per RAS e BRAF V600E.

I pazienti sono stati arruolati in una delle tre coorti in base al livello di espressione di HER2: coorte A ( HER2-positivi, immunoistochimica IHC3+ o IHC2+ e ibridazione in situ ISH-positivi ), coorte B ( IHC2+ e ISH-negativi ), o coorte C ( IHC1+ ).
I pazienti hanno ricevuto 6.4 mg/kg di Trastuzumab deruxtecan per via endovenosa ogni 3 settimane fino a progressione della malattia, eventi avversi inaccettabili, revoca del consenso o morte.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) confermato nella coorte A da una revisione centrale indipendente che è stata valutata nell'intero set di analisi e la sicurezza è stata valutata nell'insieme di analisi di sicurezza.
Sia il set di analisi completo che il set di analisi di sicurezza includevano tutti i pazienti che avevano ricevuto una o più dosi di Trastuzumab deruxtecan.

Tra il 2018 e il 2019 sono stati arruolati nello studio 78 pazienti ( 53 nella coorte A, 7 nella coorte B e 18 nella coorte C ) che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Per i 53 pazienti ( 68% ) con tumori HER2-positivi ( coorte A ), è stata riportata una risposta obiettiva confermata in 24 pazienti ( 45.3% ) dopo un follow-up mediano di 27.1 settimane.

Gli eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3 o peggiore che si sono verificati in almeno il 10% di tutti i partecipanti sono stati diminuzione della conta dei neutrofili ( 17 su 78, 22% ) e anemia ( 11, 14% ).
5 pazienti ( 6% ) hanno presentato una malattia polmonare interstiziale o una polmonite ( 2 di grado 2; 1 di grado 3; 2 di grado 5, gli unici decessi correlati al trattamento ).

Trastuzumab deruxtecan ha mostrato un'attività promettente e duratura nel tumore colorettale metastatico HER2-positivo refrattario al trattamento standard, con un profilo di sicurezza coerente con quello riportato nei precedenti studi su Trastuzumab deruxtecan.

La malattia polmonare interstiziale e la polmonite sono rischi importanti che richiedono un attento monitoraggio e un pronto intervento. ( Xagena2021 )

Siena S et al, Lancet Oncology 2021; 22: 779-789

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