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Pembrolizumab più chemioterapia rispetto a placebo più chemioterapia per il tumore gastrico avanzato HER2-negativo: studio KEYNOTE-859

Gli inibitori di PD-1 combinati con la chemioterapia hanno mostrato efficacia nel tumore gastrico o della giunzione gastro-esofagea.

Sono state confrontate l'efficacia e la sicurezza di Pembrolizumab ( Keytruda ) più chemioterapia con placebo più chemioterapia nei partecipanti con adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea localmente avanzato o metastatico HER2-negativo.

KEYNOTE-859 è uno studio di fase 3 multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, condotto in 207 centri medici in 33 Paesi.
I partecipanti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea precedentemente non-trattato, confermato istologicamente o citologicamente, localmente avanzato o metastatico HER2-negativo e un ECOG performance status pari a 0 o 1.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Pembrolizumab oppure placebo 200 mg, somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli.

Tutti i partecipanti hanno ricevuto Fluorouracile scelto dallo sperimentatore ( per via endovenosa, 800 mg/m2 al giorno ) somministrato ininterrottamente nei giorni 1-5 di ciascun ciclo di 3 settimane più Cisplatino ( per via endovenosa, 80 mg/m2 al giorno ) somministrato il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane o Capecitabina ( orale, 1.000 mg/m2 ) somministrata due volte al giorno nei giorni 1-14 di ciascun ciclo di 3 settimane più Oxaliplatino ( via endovenosa, 130 mg/m2 ) somministrato il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane.

La randomizzazione è stata effettuata stratificando per regione geografica, stato PD-L1 e chemioterapia.

L'endpoint primario era la sopravvivenza globale ( OS ), valutata nella popolazione intention-to-treat ( ITT ) e nelle popolazioni con un punteggio positivo combinato ( CPS ) PD-L1 pari o superiore a 1 e con un punteggio positivo combinato PD-L1 pari o superiore a 10.
La sicurezza è stata valutata nella popolazione trattata, che comprendeva tutti i partecipanti assegnati in modo casuale che avevano ricevuto almeno una dose dell’intervento in studio.

Sono stati riportati i risultati dell’analisi provvisoria.

Nel periodo 2018-2021, 1.579 dei 2.409 partecipanti ( 66% ) selezionati sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Pembrolizumab più chemioterapia ( gruppo Pembrolizumab; n=790 ) oppure placebo più chemioterapia ( gruppo placebo; n=789 ).

La maggior parte dei partecipanti erano uomini ( 527 su 790 partecipanti, 67%, nel gruppo Pembrolizumab più chemioterapia; 544 su 789 partecipanti, 69%, nel gruppo placebo più chemioterapia ) e bianchi ( 426, 54%; 435, 55% ).
Il follow-up mediano al cut-off dei dati è stato di 31.0 mesi.

La sopravvivenza globale mediana è stata più lunga nel gruppo Pembrolizumab rispetto al gruppo placebo nella popolazione ITT ( 12.9 mesi vs 11.5 mesi; hazard ratio, HR 0.78; P minore di 0.0001 ), nei partecipanti con un punteggio positivo combinato PD-L1 pari o superiore a 1 ( 13.0 mesi vs 11.4 mesi; 0.74; P minore di 0.0001 ) e in partecipanti con un punteggio positivo combinato PD-L1 di 10 o superiore ( 15.7 mesi vs 11.8 mesi; 0.65; P minore di 0.0001 ).

Gli eventi avversi di grado 3-5 più comuni per qualsiasi causa sono stati anemia ( 95 su 785 partecipanti, 12%, nel gruppo Pembrolizumab vs 76 su 787 partecipanti, 10%, nel gruppo placebo ) e diminuzione della conta dei neutrofili ( 77, 10%, vs 64, 8% ).

Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 184 partecipanti ( 23% ) nel gruppo Pembrolizumab e in 146 partecipanti ( 19% ) nel gruppo placebo.
I decessi correlati al trattamento si sono verificati in 8 partecipanti ( 1% ) nel gruppo Pembrolizumab e in 16 partecipanti ( 2% ) nel gruppo placebo.
Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

I partecipanti al gruppo Pembrolizumab più chemioterapia hanno presentato un miglioramento significativo e clinicamente significativo della sopravvivenza globale con una tossicità gestibile rispetto ai partecipanti al gruppo placebo più chemioterapia.

Pertanto, Pembrolizumab con chemioterapia potrebbe rappresentare un’opzione di trattamento di prima linea per i pazienti con adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea localmente avanzato o metastatico HER2-negativo. ( Xagena2023 )

Rha SY et al, Lancet Oncology 2023; 24: 1181-1195

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