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Mutazioni di resistenza ALK ed efficacia di Lorlatinib nel tumore al polmone non-a-piccole cellule avanzato ALK-positivo

Lorlatinib ( Lorviqua ) è un potente inibitore tirosin-chinasico ( TKI ) di ALK/ROS1 con robusta attività clinica nel tumore polmonare avanzato non-a-piccole cellule ALK-positivo, anche in pazienti in cui era precedentemente fallita una terapia con inibitori tirosin-chinasici di ALK.
Non sono stati stabiliti i determinanti molecolari della risposta a Lorlatinib, ma i dati preclinici suggeriscono che le mutazioni di resistenza ALK possano rappresentare un biomarcatore di risposta nei pazienti precedentemente trattati.

Lo studio di fase II di Lorlatinib ha raccolto campioni di plasma e di tessuto tumorale al basale da 198 pazienti con carcinoma al polmone non a piccole cellule ALK-positivo.
È stato analizzato il DNA plasmatico per le mutazioni ALK usando Guardant360. Il DNA del tessuto tumorale è stato analizzato utilizzando un test di sequenziamento di nuova generazione focalizzato sulla mutazione ALK.
Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la durata della risposta ( DoR ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) sono stati valutati in base allo stato di mutazione ALK.

Circa un quarto dei pazienti aveva mutazioni ALK rilevate dalla genotipizzazione del plasma o dei tessuti.

Nei pazienti con malattia resistente al Crizotinib, l'efficacia di Lorlatinib è risultata comparabile tra i pazienti con e senza mutazioni ALK mediante genotipizzazione del plasma o dei tessuti.
Al contrario, nei pazienti in cui era fallito uno o più inibitori tirosin-chinasici di ALK di seconda generazione, il tasso di risposta obiettiva è stato più elevato tra i pazienti con mutazioni ALK ( 62% vs 32%, plasma; 69% vs 27%, tessuto ).

La sopravvivenza libera da progressione è stata simile nei pazienti con e senza mutazioni ALK sulla base della genotipizzazione plasmatica ( mediana, 7.3 mesi vs 5.5 mesi; hazard ratio, HR 0.81 ) ma significativamente più lunga nei pazienti con mutazioni ALK identificate mediante genotipizzazione dei tessuti ( mediana, 11.0 mesi vs 5.4 mesi; HR 0.47 ).

Nei pazienti in cui è fallito uno o più inibitore tirosin-chinasico di ALK di seconda generazione, Lorlatinib ha mostrato una maggiore efficacia nei pazienti con mutazioni ALK rispetto ai pazienti senza mutazioni ALK.
La genotipizzazione tumorale per le mutazioni ALK dopo l'insuccesso di un inibitore tirosin-chinasico di seconda generazione può identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio clinico da Lorlatinib. ( Xagena2019 )

Shaw AT et al, J Clin Oncol 2019; 37: 1370-1379

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