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Terapia CAR-T per i tumori ematologici: approvati in Europa Yescarta e Kymriah

Sono state approvate nell'Unione Europea le prime due terapie CART-T.
La terapia CAR-T si basa su cellule T ( linfociti T ) modificati geneticamente per aggredire le cellule tumorali, e trova impiego nei pazienti non-responder alle tradizionali terapie.

Le due terapie approvate sono state sviluppate da Gilead e da Novartis.

Yescarta ( Axicabtagene ciloleucel ) di Gilead trova indicazione come trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) e con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B ( PMBCL ), entrambi recidivati o refrattari, dopo due o più linee di terapia sistemica.

Kymriah ( Tisagenlecleucel ) è stato approvato per i pazienti pediatrici e giovani adulti fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta ( LLA ) a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o successiva recidiva. Inoltre, Kymriah è stato approvato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) recidivato o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.

Le terapie CAR-T utilizzano come substrato i linfociti T del paziente, prelevati mediante leucaferesi; le cellule vengono crioconservate e trasferite al sito di produzione dove subiscono una riprogrammazione genetica mediante tecniche di gene editing e il ricorso a vettori virali.
Le sequenze sintetiche così espresse sulla superficie cellulare sono in grado di riconoscere antigeni specifici sulla superficie della cellula tumorale ( in particolare il recettore CD19, ma anche CD20, CD23 ed ErbB2/HER2 ).
La somministrazione al paziente delle cellule CAR-T così modificate fa sì che esse si leghino selettivamente alle cellule tumorali, attivandone i meccanismi di morte cellulare.

Yescarta

L'autorizzazione alla commercializzazione di Yescarta è supportata dai dati dello studio ZUMA-1, condotto con Axicabtagene ciloleucel in pazienti adulti con linfoma non-Hodgkin refrattario.

In questo studio a singolo braccio, il 72% dei pazienti ( n = 73/101 ) che avevano ricevuto una singola infusione di Axicabtagene ciloleucel ha risposto alla terapia, con il 51% ( n = 52/101 ) che ha ottenuto una risposta completa valutata da un Comitato di revisione indipendente.

A 12 mesi dall’infusione, il 60.4% dei pazienti era ancora in vita ( IC 95%: 50.2-69.2 ) e la sopravvivenza globale ( OS ) mediana non era stata raggiunta ( IC 95%: non-stimabile ).

Axicabtagene ciloleucel può causare effetti indesiderati gravi o potenzialmente letali, come sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) o tossicità neurologiche.

Nel corso dello studio ZUMA-1, il 12% dei pazienti ha sviluppato sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o superiore, e il 31% ha manifestato tossicità neurologiche di grado 3 o superiore.
Complessivamente, la sindroem da rilascio di citochine e/o le reazioni avverse neurologiche si sono risolte nel 98% dei pazienti.
Sono stati sviluppati alcuni algoritmi di trattamento per gestire alcuni dei sintomi associati alla sindrome da rilascio di citochine e alle reazioni avverse neurologiche.

Le più comuni reazioni avverse di grado 3 o superiore riscontrate durante terapia con Axicabtagene ciloleucel comprendono encefalopatia, infezione da patogeno non-specificato, sindrome da rilascio di citochine, infezione batterica, afasia, infezione virale, delirio, ipotensione e ipertensione.

Kymriah

L' approvazione di Kymriah è basata sulla revisione dei due studi clinici registrativi globali con CAR-T, JULIET ed ELIANA, che sono stati condotti su pazienti di otto Paesi europei.
Nel corso di questi studi, Tisagenlecleucel ha dimostrato tassi di risposta robusti e continuativi e un profilo di sicurezza coerente in due popolazioni di pazienti difficili da trattare.

Lo studio JULIET ha riguardato pazienti adulti con DLBCL r/r da 27 Centri in 10 Paesi ( Stati Uniti, Canada, Australia, Giappone ed Europa: Austria, Francia, Germania, Italia, Norvegia e Paesi Bassi ).
I pazienti sono stati infusi in ambiente sia ospedaliero sia ambulatoriale.
Tra i 93 pazienti valutabili che sono stati seguiti per almeno tre mesi, o per i quali la terapia è stata interrotta prima, Tisagenlecleucel ha dimostrato un tasso di risposta globale ( ORR ) del 52% ( IC 95%, 41-62% ), con il 40% che ha ottenuto una risposta completa ( CR ) e il 12% che ha ottenuto una risposta parziale ( PR ).
La probabilità di assenza di recidive a 6 e 12 mesi è stata rispettivamente del 68% e del 65% e la durata mediana della risposta non era stata raggiunta al momento del cut-off dei dati, a riprova della sostenibilità della risposta.
Il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi è stato del 49% e la sopravvivenza mediana globale è stata di 11.7 mesi tra tutti i pazienti infusi ( n=111 ) ( IC 95%, 6.6 - non-stimato ).
Entro otto settimane dall’infusione con Tisagenlecleucel il 22% di tutti i pazienti trattati ha sperimentato sindrome da rilascio di citochine di grado 3-4, come definita dalla Penn Grading Scale. La sindrome da rilascio di citochina è stata gestita con successo.
Il 12% dei pazienti ha sperimentato eventi avversi neurologici di grado 3-4, che sono stati gestiti con una terapia di supporto.
Sulla base dei risultati delle analisi di laboratorio, sono state segnalate forme di citopenia di grado 3-4 di durata superiore a 28 giorni, che hanno incluso trombocitopenia ( 41% ), linfopenia ( 28% ), neutropenia ( 24% ), leucopenia ( 21% ) e anemia ( 14% ); inoltre, nel 32% e nel 15% dei pazienti si sono verificate rispettivamente infezioni di grado 3-4 e neutropenia febbrile di grado 3-4.

Lo studio ELIANA ha valutato 75 pazienti infusi con Tisagenlecleucel con tre o più mesi di follow-up, l’81% dei pazienti ha raggiunto la remissione globale ( IC 95%: 71-89% ), con l’80% dei responder ancora in remissione a 6 mesi.
Il 60% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa ( CR ) e il 21% ha ottenuto una CR con recupero incompleto dell’emocromo ( CRi ).
Nel 100% dei pazienti in remissione non è stata rilevata alcuna malattia minima residua ( MRD ) nel midollo osseo.
La sopravvivenza globale è stata del 90% a 6 mesi e del 76% a 12 mesi. In questa popolazione di pazienti difficili da trattare, la sopravvivenza mediana globale è stata di 19.1 mesi ( IC 95%: 15.2-non-stimatabile ).
Il 47% dei pazienti ha sperimentato sindrome da rilascio di citochine di grado 3.4. La sindrome da rilascio di citochine è stata gestita in conformità al protocollo di gestione globale della CRS.
Si sono verificati due decessi entro 30 giorni dall’infusione di Tisagenlecleucel: uno a causa di progressione della malattia con sindrome da rilascio di citochine e uno con sindrome da rilascio di citochine in via di risoluzione, per emorragia intracranica.
Entro le 8 settimane di trattamento, il 13% dei pazienti ha sperimentato eventi neurologici di grado 3-4.
Gli eventi neurologici gravi più comuni ( grado 3-4 ) sono stati encefalopatia e/o delirio. Neutropenia febbrile e infezione grave ( grado 3-4 ) si sono verificate rispettivamente nel 36% e nel 44% dei pazienti. ( Xagena2018 )

Fonte: Gilead & Novartis, 2018

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