Kaftrio, una triplice terapia a base di Ivacaftor, Tezacaftor ed Elexacaftor, nel trattamento della fibrosi cistica


Kaftrio è un medicinale usato per il trattamento dei pazienti a partire dai 6 anni di età affetti da fibrosi cistica, una malattia ereditaria che ha effetti gravi su polmoni, apparato digerente e altri organi.

La fibrosi cistica può essere causata da varie mutazioni nel gene responsabile della sintesi di una proteina denominata regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica ( CFTR ).
Le persone hanno due copie di questo gene, una ereditata da un genitore e l’altra dall’altro: la malattia si manifesta solo quando entrambe le copie presentano una mutazione.
Kaftrio è impiegato in associazione a Ivacaftor nei pazienti la cui fibrosi cistica è causata da almeno una mutazione F508del nel gene CFTR.

La fibrosi cistica è rara e Kaftrio è stato qualificato come medicinale orfano ( medicinale utilizzato nelle malattie rare ) il 14 dicembre 2018.

Kaftrio contiene i principi attivi Ivacaftor, Tezacaftor ed Elexacaftor.

Kaftrio è disponibile sotto forma di compresse, in due diversi dosaggi. Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni, o che pesano almeno 30 kg, ciascuna compressa contiene 75 mg di Ivacaftor, 50 mg di Tezacaftor e 100 mg di Elexacaftor. Per i pazienti più giovani o più minuti, ogni compressa contiene 37.5 mg di Ivacaftor, 25 mg di Tezacaftor e 50 mg di Elexacaftor.
Kaftrio deve essere assunto in associazione con un altro medicinale contenente unicamente Ivacaftor.
La dose giornaliera raccomandata è di due compresse di Kaftrio del dosaggio appropriato al mattino con alimenti contenenti grassi e di una compressa di Ivacaftor ( 150 mg nei pazienti in trattamento con la dose più alta di Kaftrio, 75 mg in quelli alla dose più bassa ) alla sera, circa 12 ore dopo.

Può essere necessario ridurre le dosi di Kaftrio e Ivacaftor se il paziente assume anche un tipo di medicinale che esercita una azione inibitoria moderata o forte di CYP3A, come alcuni antibiotici o medicinali per le infezioni micotiche, in quanto possono influenzare il modo in cui Kaftrio e Ivacaftor agiscono nell’organismo.
Il medico può dover adeguare la dose nei pazienti con funzione epatica ridotta.

La fibrosi cistica è causata da mutazioni nel gene CFTR. Tale gene comporta la produzione della proteina CFTR, che agisce sulla superficie delle cellule per regolare la produzione di muco nei polmoni e dei succhi gastrici nell’intestino.
Le mutazioni riducono il numero di proteine CFTR sulla superficie cellulare o incidono sul funzionamento della proteina, determinando uno spessore eccessivo del muco e dei fluidi digestivi, con conseguenti blocchi, infiammazione, aumento del rischio di infezioni ai polmoni nonché problemi di digestione e di crescita.
Due dei principi attivi di Kaftrio, Elexacaftor e Tezacaftor, aumentano il numero di proteine CFTR sulla superficie cellulare, mentre l’altro, Ivacaftor, migliora l’attività della proteina CFTR difettosa. Questi effetti si sommano e rendono il muco e i succhi digestivi meno densi, contribuendo in tal modo ad alleviare i sintomi della malattia.

Kaftrio, assunto in associazione a Ivacaftor, si è rivelato efficace nel migliorare la funzione polmonare in tre studi principali effettuati su pazienti affetti da fibrosi cistica a partire da 12 anni di età. Il principale parametro dell’efficacia era basato sul ppFEV1, ossia la quantità massima di aria che una persona può espirare in un secondo rispetto ai valori di una persona media con caratteristiche analoghe ( quali l’età, l’altezza e il sesso ).
In questi studi, i pazienti hanno iniziato la terapia ( basale ) con valori medi di ppFEV1 che erano unicamente compresi tra il 60 e il 68% dei valori osservati in una persona media sana.
Il primo studio è stato condotto su 403 pazienti con una mutazione F508del e un altro tipo di mutazione nota come mutazione a funzione minima. Dopo 24 settimane di trattamento, i pazienti che avevano assunto Kaftrio e Ivacaftor presentavano un aumento medio del ppFEV1 di 13.9 punti percentuali rispetto a una riduzione di 0.4 punti percentuali nei pazienti che avevano assunto placebo.

Nel secondo studio, effettuato su 107 pazienti con una mutazione F508del ereditata da entrambi i genitori, i pazienti che avevano assunto Kaftrio con Ivacaftor hanno registrato un aumento medio di ppFEV1 di 10.4 punti percentuali, rispetto a un aumento di 0.4 punti percentuali nei pazienti che avevano assunto una associazione di Ivacaftor e Tezacaftor da soli.
Un terzo studio ha interessato 258 pazienti con una mutazione F508del più una mutazione di gating o di attività residua di CFTR ( altri due tipi di mutazioni ). I pazienti che avevano assunto Kaftrio in associazione a Ivacaftor presentavano un aumento medio di ppFEV1 di 3.7 punti percentuali rispetto a un aumento di 0.2 punti percentuali nei pazienti trattati con Ivacaftor in monoterapia o in associazione a Ivacaftor e Tezacaftor. Il trattamento con Kaftrio per 24 settimane ha inoltre dimostrato di produrre un aumento medio di ppFEV1 di 10.2 punti percentuali in un quarto studio condotto su 66 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni; questi pazienti presentavano una mutazione F508del ereditata da entrambi i genitori o una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima.

La Società produttrice ha inoltre fornito prove a sostegno dell’uso di dosi più basse in questo gruppo, da cui è emerso che il medicinale è stato distribuito nell’organismo in misura simile a quanto avviene nei bambini più grandi e negli adulti.

Gli effetti indesiderati più comuni di Kaftrio ( che possono riguardare più di 1 persona su 10 ) sono: cefalea, diarrea e infezioni delle vie respiratorie superiori ( naso e gola ).
Possono anche verificarsi eruzioni cutanee, talora gravi.

Kaftrio costituisce un trattamento efficace per i pazienti con fibrosi cistica che presentano almeno una mutazione F508del nel gene CFTR e che hanno forti esigenze mediche non-soddisfatte.
In termini di sicurezza, Kaftrio è stato ben tollerato.
Pertanto, l’Agenzia europea per i medicinali, EMA, ha deciso che i benefici di Kaftrio sono superiori ai rischi. ( Xagena2021 )

Fonte: EMA, 2021

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